中文摘要：

酒精脂肪肝的一个重要病理特征是胰岛素抵抗。胰岛素抵抗与PI3K/Akt信号通路的抑制有关，然其分子机制尚未明了。双重磷酸酶PTEN是胰岛素信号通路的负调控因子，其酯磷酸酶调节机制虽有较多了解，但其蛋白磷酸酶调节机制尚不清楚。本申请人首次报道了PTEN可和胰岛素通路的PI3K调节亚基p85分子粘附并相互作用，抑制胰岛素信号;而急性酒精刺激可短时增强PTEN和p85分子间作用，相应的，胰岛素信号受到短时抑制。由此我们提出了胰岛素信号调节的新机制-PTEN蛋白磷酸酶调节机制PTEN和p85分子相互作用，使p85脱磷酸化，抑制其下游信号；两个分子相互作用增加，胰岛素信号受抑制增加；反之，受抑制减弱。本项目拟通过慢性酒精刺激形成脂肪肝模型，研究脂肪肝组织中PTEN与p85分子间的相互作用，及该作用与胰岛素抵抗形成的关系，探索酒精脂肪肝胰岛素抵抗形成的分子机理，为新胰岛素抵抗治疗药物的设计提供依据。

结论摘要：

酒精脂肪肝的重要病理特征是胰岛素抵抗，也即肌体对胰岛素反应性降低。胰岛素抵抗是胰岛素抵抗综合症的病理基础，与多种疾病发生相关系。但慢性酒精导致胰岛素抵抗的机制许多不清楚。本项目在in vivo and in vitro两个水平探索其分子机理; 为新胰岛素抵抗治疗药物的设计提供依据。本基金研究的主要发现1) 慢性酒精导致的肝胰岛度抵抗及相关疾病, 其它非酒精(乙醇)成分可能起了很重要的作用; 本基金首次提出这样的发现。2) 胰岛素抵抗与PTEN和p85相互作用有关, 并在不同情况下, 表现两种不同方式: 慢性酒精喂养导致PTEN表达水平增高及PTEN和p85相互黏附作用增强；3）体外试验中，PTEN或p85分子N-末端突变或敲除破坏两个分子的黏附作用，PTEN的抑制机制随之消失。从而为临床药物设计提供了理论依据。4）慢性酒精同时导致其它信号通路的调节变化，例如ERK/MEK通路。这一通路涉及到细胞分裂。这可能提示了，肝硬化胰岛素抵抗疾病与多种疾病有所关联的分子机制。5) 食用酒酒质与胰岛素信号的异常调节变化有关，也与肝的损害程度有关；本结果具有重要的社会意义， 该结果也为工业酒精生产和食用酒的研发提供了科学依据。6）PTEN和p85相互作用主导胰岛素信号通路的调节机制，可能是体内不同激素或生长因子相互调节及致病的共同机制；该研究结果也为相关疾病药物设计提供了新的启发；7) 丙肝硬化胰岛素抵抗的分子机制和酒精肝胰岛素抵抗可能遵循相同的机制；此研究结果是本基金启发下的一个最为重要的发现，可能为丙肝机制开辟一个崭新的领地。本基金的这些发现具有很好的创新性，为进一步研究提供了科学基础。