中文摘要：

动脉粥样硬化（artherosclerosis，AS）是心血管系统疾病中最常见的疾病,严重威胁人类健康。4-羟基壬烯醛（4-HNE）是氧化应激过程中产生的一种活性醛类物质，可加重氧化应激损伤，促进AS的发生和发展。线粒体醛脱氢酶（ALDH2）是参与多种活性醛类代谢的关键酶，其编码基因外显子上存在功能性单核苷酸多态性（SNP），即ALDH2*2多态，我们前期的预实验结果显示，ALDH2*2多态与冠心病的发病风险相关，携带ALDH2*2等位的个体冠心病发病风险显著增加，以上结果提示ALDH2基因的功能性多态性可能通过降低人体内4-HNE的代谢，从而成为AS的发生重要的易感基因。本研究结合临床研究和细胞实验，探讨ALDH2基因多态性与AS发生发展的关系，阐明其机制是否与4-HNE代谢异常有关。本项目将有助于阐明AS形成的机制，为AS防治提供新的思路。

结论摘要：

动脉粥样硬化（AS）可以导致冠状动脉、脑动脉等血管管腔狭窄甚至完全堵塞，促使心、脑等重要脏器缺血缺氧和功能障碍，引起心肌梗塞和脑梗塞的发生。4-羟基壬烯醛（4-HNE）是脂质过氧化产生的最主要的活性醛类物质，是氧化应激状态下的重要致病性物质。线粒体醛脱氢酶2（ALDH2）遗传多态性可能通过影响4-HNE的灭活，参与动脉粥样硬化的病理过程。本项目旨在探讨4-HNE在动脉粥样硬化发病中的作用，并探讨其与ALDH2基因多态性的关系，同时本项目还同时研究了CD40/CD40L系统在AS疾病中的作用。本研究发现在所研究的721例AS患者和730例性别年龄匹配的对照人群中，携带ALDH2*2等位的个体AS发病风险明显上升，并且携带ALDH2*2等位的AS性脑梗塞患者劲动脉内膜厚度加大。CD40 rs1883832位点TT基因型个体在病例组中的分布也明显高于对照组。进一步的研究提示此2个位点的多态性的致病机制可能与上调了循环中4-HNE及sCD40L的浓度有关。此外，我们在细胞试验中进一步验证了4-HNE致内皮细胞损伤的机制。结果表明，在培养的基因型为ALDH2*1/*1的原代内皮细胞中，5 mol/L 和10 mol/L 4-HNE处理内皮细胞24h后可显著降低DDAH1 mRNA表达，10 mol/L 4-HNE处理内皮细胞24h可显著降低DDAH1蛋白表达，1、5、10 mol/L 4-HNE处理内皮细胞24h可显著升高细胞内ADMA的浓度。在研究中我们发现相当部分个体在AS性脑梗塞过程中发生了继发性癫痫，因此我们进一步研究了ALDH2多态性与继发癫痫易感性的关系及其机制，我们的结果表明，携带ALDH2*2等位基因可增加继发癫痫的风险，升高血浆4-HNE水平，0.1 mmol/L 4-HNE处理PC12细胞后，ALDH2活性明显下降，细胞内MDA含量明显上升，同时伴有细胞内ROS水平显著升高，过表达ALDH2可以显著抑制由4-HNE引起的细胞内MDA及ROS的上升，部分恢复ALDH2的活性，但特异性PKC-ε抑制剂sV1-2可取消过表达ALDH2的保护作用。本研究结合临床研究和细胞实验，探讨ALDH2、CD40基因多态性与AS性疾病发生发展的关系，阐明其机制是否与4-HNE、sCD40L异常升高有关。本项目将有助于阐明AS性疾病形成的机制，为AS性疾病防治提供新的思路。