中文摘要：

高脂血症包括高胆固醇、高甘油三酯和高胆固醇/高甘油三酯混合型三型。中国单纯性高甘油三酯血症的发病率为19-29%。血中甘油三酯升高是冠心病的危险因素。目前除转基因动物模型外，缺乏一个单纯的高甘油三酯血症动物模型。本课题是在北京市自然科学基金的资助下，小鼠用五味子素B一次灌胃，24小时后血甘油三酯升高（血胆固醇水平不变）和肝细胞脂肪样变，此作用可以被已知的降血脂药非诺贝特有效对抗。到目前为止已经发表SCI论文6篇，获专利1项，受理专利2项。脂蛋白脂酶（LPL）是甘油三酯代谢的限速酶，初步试验发现五味子素B在升高血甘油三酯的同时LPL活性降低。本课题用RT-PCR， 双相凝胶电泳，时间飞行质谱等技术从相关基因、激素、载脂蛋白、受体和蛋白质组学五个方面，揭示五味子素B升高血甘油三酯和引起肝细胞脂肪样变的靶标，完成其对甘油三酯代谢作用的路线图,并从理论上支持一个具有自主知识产权的实验动物新模型。

结论摘要：

第一部分建立动物模型模型一，高甘油三酯血症五味子素B（Sch B）一次灌胃给药后6小时，血甘油三酯开始升高（胆固醇不变），持续72小时，同时伴有肝细胞脂肪变性、肝肿大、肝损伤。模型二，混合性高脂血症小鼠用Sch B/胆固醇/胆盐混合物灌胃，一次给药后6小时，血和肝脏胆固醇/甘油三酯开始升高，持续96小时以上，同时伴有肝细胞脂肪变性、肝肿大、肝损伤。模型三，代谢综合症小鼠在用五味子油灌胃后，在血和肝脏甘油三酯升高的同时，伴有血乳糜微粒和极低密度脂蛋白升高。即高甘油三酯血症，合并高乳糜微粒血症和高脂蛋白血症。以上模型的特点是简便，特异性高和成功率高（100%）。 第二部分:代谢组学研究本研究应用液相色谱-质谱（LC/MS/MS）联用技术检测在Sch B建立的高甘油三酯血症下，小鼠血浆和肝脏样品中代谢物的变化。结果显示模型组游离脂肪酸增加58.04%。甘油二酯增加79.5%，而且磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇亦增加。模型小鼠血磷脂酰丝氨酸、3-sn-磷脂酰乙醇胺、L-α-磷脂酰胆碱、神经鞘磷脂显著升高；血和肝脏中亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸升高。模型小鼠肝脏CoASH, acetyl-CoA, malonyl-CoA和succinyl-CoA等4个短链CoAs均增加。说明Sch B引起的高TG血症与血中游离脂肪酸增加有关。 第三部分:抗实验性脂肪肝研究五味子不同提取物抗脂肪肝五味子乙醇提取物（EtFSC）和水提取物（AqFSC）加入饲料内给药13天。结果发现EtFSC和AqFSC对模型组小鼠肝脏的甘油三酯和胆固醇均有降低作用，但是只有EtFSC对小鼠血ALT活性有抑制作用。五味子不同部位抗脂肪肝用常规方法制备五味子果肉（EtSF-P）、种子、（EtSF-S）和果肉/种子合并乙醇提取物（EtSF-S/P）。结果表明五味子的三种提取物对模型组小鼠肝脏甘油三酯，胆固醇和葡萄糖均有降低作用，但是只有EtSF-P和EtSF-S/P对模型组小鼠血ALT活性有抑制作用。 第四部分:其他研究 疾病涉及多靶点，中药则由多组分/成分所构成，它们在体内都应该有相应的作用点。因此中药不能作为化学药用单一靶点/信号通路研究！NSFC也不能盲目地与NIH接轨，因为美国主流医学体系没有中药这个事实和概念，相信以后会有。