中文摘要：

醛糖还原酶(AR)属醛酮还原酶超家族,是多元醇通路的限速酶。研究证实AR是引起心肌及视网膜等组织缺血再灌注（I/R）损伤的重要因子；AR抑制剂（ARI）能够抑制NF-κB依赖的信号通路激活及下游细胞因子表达，减轻组织的I/R损伤。I/R损伤是肝移植无法回避的重大课题。供体的匮乏使脂肪肝等边缘供体的使用增多，但脂肪肝组织对I/R损伤更敏感，是术后肝损伤的重要原因。我们的研究显示，大鼠脂肪肝移植物I/R损伤较正常移植肝严重，且与AR的表达呈正相关。人脂肪肝供体在移植术后肝组织形态破坏及凋亡情况显著高于正常肝供体，AR的表达量也显著升高。这说明AR的表达异常升高可能是加剧脂肪肝组织I/R损伤重要原因。在此基础上，我们拟选用AR基因敲除小鼠及肝细胞脂肪化体外模型研究AR在脂肪肝I/R损伤中的作用及其分子机制，为临床上减轻脂肪肝供体I/R损伤，增加供肝来源提供新的思路及理论依据。

结论摘要：

醛糖还原酶( AR)属于醛酮还原酶超家族,是多元醇通路的限速酶。研究证实AR是引起心肌及视网膜等组织缺血再灌注（I/R）损伤的重要因子。肝脏I/R损伤一直是肝脏外科无法避免的重大课题。近年来脂肪肝患者比率日益升高，此类患者经历肝脏切除手术或作为移植供肝时对I/R损伤更敏感，是术后肝损伤的重要原因。AR在肝脏I/R损伤的作用及其机制尚未阐明。本项目采用体内和体外脂肪肝I/R 损伤模型，研究AR在脂肪肝I/R损伤中的作用及其分子机制。我们研究显示，AR在肝脏I/R后肝脏组织的表达明显身高，且脂肪肝供体中的表达尤其显著。在小鼠脂肪肝I/R损伤模型中，与对照组相比，抑制AR显著改善了肝脏I/R导致的肝脏转氨酶增高、肝结构紊乱及降低了肝细胞坏死凋亡率。同时，抑制AR明显改善了缺血脂肪肝中的NADPH/NADP与GSH/GSSG比值及ATP含量的减少，降低了肝内MDA、ROS水平。另外，抑制AR 能够有效的抑制肝脏I/R损伤所致的Bcl-2下降和 Caspase-3依赖性凋亡通路的激活。这一结果在体外肝细胞脂肪变性及模型缺血再灌注损伤模型中进一步得到证实。此外，我们还继续研究了多元醇通路的另一种限速酶山梨醇脱氢酶（SDH）在肝脏I/R损伤中的作用及其机制。抑制SDH有效缓解了肝脏I/R损伤引起的肝组织结构紊乱、炎性因子的表达、肝细胞坏死和凋亡率以及氧化应激损伤。此外，抑制SDH增强了SIRT1的表达及抑制Cleaved-Caspase-3通路的激活。总之，多元醇通路的限速酶（AR和SDH）表达异常升高可能是加剧脂肪肝组织I/R损伤重要原因，其机制可能通过调节肝脏的氧化应激损伤，细胞凋亡及炎症反应来实现。抑制多元醇通路限速酶的表达能有效缓解肝脏I/R损伤，为临床上减轻脂肪肝供体I/R损伤及提高病人术后的生存率提供新的治疗思路及理论依据。