中文摘要：

胰岛素抵抗（IR）是代谢性疾病的共同病理基础，是代谢综合征的中心环节，骨骼肌作为胰岛素作用的主要靶器官是IR发生的重要部位。线粒体是骨骼肌细胞能量代谢的核心，其功能异常是IR的重要原因，而线粒体融合蛋白2（MFN2）是影响线粒体功能的重要蛋白。我们前期研究证实，高脂喂养诱导的IR大鼠骨骼肌MFN2表达降低、线粒体功能下降；过表达MFN2可改善模型大鼠IR状态。本课题拟在前期研究的基础上，通过建立骨骼肌细胞IR模型及高脂饮食大鼠IR模型，应用基因转染、免疫沉淀、Western-blot、双向电泳及高分辨质谱分析等技术，系统地研究MFN2改善骨骼肌IR的分子机制，观察MFN2对骨骼肌细胞胰岛素信号通路及能量代谢信号通路的影响，阐明MFN2介导线粒体融合的作用与其改善IR的关系，揭示MFN2与下游调控分子的作用模式，为临床改善IR、寻找新的药物治疗靶点提供理论依据，为治疗代谢性疾病奠定理论基础。

结论摘要：

1、项目完成情况 本项目建立骨骼肌细胞IR模型及高脂饮食大鼠IR模型，应用基因转染、免疫沉淀、染色质免疫沉淀、报告基因分析以及荧光定量RT-PCR和Western-blot等技术，观察了MFN2对骨骼肌细胞胰岛素信号通路及能量代谢信号通路的影响，系统地研究了MFN2改善骨骼肌IR的分子机制及其表达调控机制。 本项目在高脂诱导的胰岛素抵抗模型大鼠及骨骼肌细胞中过表达或敲减MFN2表达水平，观察了MFN2对胰岛素信号通路及能量代谢信号通路中各信号分子的表达及磷酸化水平的影响。鉴定出一个与MFN2相互作用的分子Ras，同时发现了一个调控MFN2表达的转录因子KLF4。 课题组按时完成了计划书的研究内容。2、项目取得成果 本项目阐明了MFN2对骨骼肌细胞胰岛素及能量代谢信号通路的影响，阐明了MFN2表达的调控机制，揭示了MFN2与下游调控分子的作用模式。 本项目的开展为临床改善IR、寻找新的药物治疗靶点提供理论依据，为治疗代谢性疾病奠定理论基础。 在本项目的资助下，课题组培养了博士2名、硕士研究生3名，发表科研及会议论文多篇，参加国际、国内会议学术交流3次，取得了较大的社会效益。