中文摘要：

tRNA作为最早发现的一类小分子非编码RNA，在蛋白质合成过程中起着关键的作用。大量的研究表明tRNA在肿瘤细胞中特异性地高度表达，但是其与肿瘤形成的关系以及诱导肿瘤形成的分子机制仍不清楚。阐明这一问题将有助于人们从全新的角度认识肿瘤发生的分子机制，并且为以tRNA为靶点进行肿瘤的治疗提供切实的理论依据。我们前期的研究工作显示，tRNA在体内通过特异性地结合cytochrome c从而阻止细胞凋亡的发生，暗示肿瘤细胞可能利用其高表达的tRNA逃逸细胞凋亡的监控，最终促进肿瘤的生长。本项目将以tRNA和cytochrome c的结合为研究基点，进一步深入系统地研究tRNA在细胞凋亡、细胞致癌性转化、氧化磷酸化、以及细胞代谢中的作用，从而在分子机制上揭示tRNA高表达与肿瘤起始、发生和生长的关系；同时也将利用细胞和小鼠模型对以tRNA为靶点的肿瘤治疗进行初步的研究，以期为癌症治疗提供新的方向。

结论摘要：

大量的研究表明tRNA在肿瘤细胞中特异性地高表达，这是因为肿瘤细胞中RNA聚合酶III异常活化。虽然这一现象已被人们广泛认识，但是这长期以来被认为是肿瘤细胞为了满足其快速生长的需要。我们之前的工作表明肿瘤细胞中高表达的受RNA聚合酶III转录的tRNA能够结合cytochrome c并抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤的发生和发展，这暗示肿瘤细胞中RNA聚合酶III活性的提高并非被动地满足肿瘤快速生长的需要，而是主动地促进肿瘤的发生发展。然而目前人们对于肿瘤细胞中RNA聚合酶III异常活化的分子机制并不清楚。本项目预期的研究内容是以tRNA和cytochrome c相互作用为基点，研究tRNA在细胞凋亡和肿瘤形成中的作用，虽然我们在tRNA和cytochrome c在细胞内精确结合模式方面取得了一些研究进展，然而国外两个研究组分别于2012和2014年以“Interaction of cytochrome c with tRNA and other polynucleotides” 和“Perturbation of apoptosis upon binding of tRNA to the heme domain of cytochrome c”为题在“Molecular Biology Reports” 和“Apoptosis”杂志上相继发表了两篇文章，这使得我们的部分研究工作失去了原创性。为了保证研究工作仍具有原创性和国际竞争力，我们进行了相应的调整，主要围绕具有调控tRNA表达水平功能的抑癌蛋白ARF和p53、以及负责tRNA转录的BRF1蛋白，进行了深入的研究，并取得了一系列创新性进展。（1）发现BRF1蛋白在体内能够发生泛素化修饰，并鉴定了BRF1特异性的E3泛素连接酶RNF12，RNF12介导的BRF1泛素化具有调控肿瘤细胞RNA聚合酶III活性的功能；（2）阐明ARF在转录和翻译后水平分别被RUVBL2和Siva1蛋白调控的分子机理，使得人们对ARF行使其肿瘤抑制功能有了更加深入的理解；（3）发现XIAP能够作为Mdm2的E3泛素连接酶，并通过调控p53的蛋白水平抑制细胞自噬，最终促进肿瘤的形成，为以XIAP作为靶点进行肿瘤治疗提供了理论基础。在项目的大力资助下，在国际主流期刊Nature Communications和EMBO J等发表SCI学术论文6篇。