中文摘要：

先天性无肛畸形是小儿外科主要病种之一，占消化道畸形1/4。该病的遗传学、病因学、病理发生学一直不清楚，应用实验动物制作无肛畸形动物模型，应用家系内繁殖制作无肛家系模型；选择多个微卫星位点做遗传学标记，应用遗传连锁分析等方法筛查致病基因，并初步定位；探讨畸形的胚胎发生过程及病理改变；根据基因之间相互作用及基因表达调控原理，在发育动物胚胎后肠内注入基因表达的调控因子，观察畸形发生的规律，探讨各种转录调控因子对畸形发生过程的影响；并进一步探讨畸形的胚胎干预机制。

结论摘要：

先天性无肛畸形是小儿常见消化道畸形，发病率为1/1500-5000，是世界卫生组织常规检测先天性畸形之一。我们在本项国家自然科学基金的资助下，对引起先天性无肛畸形的发病原因、致畸因素及发生机制进行了深入研究。本研究中我们采用药物致畸Wistar大白鼠，使其产生无肛畸形胎鼠，以进行进一步深入研究，我们还应用了部分人类先天性无肛畸形的直肠末端组织标本。本研究主要发现2种与动物正常发育密切相关的分子机制参与了先天性无肛畸形的发生，其中一种为维生素A类物（视黄酸及其受体家族RA、RAR），另一种为SHH信号通路基因家族，除以前发现的先天性无肛畸形支配括约肌的脊髓神经发育障碍外，高位畸形直肠壁内起博细胞-Cajal间质细胞、C-Kit及干细胞因子受体均明显减少，说明肠管本身起博细胞发育异常是引起术后排便功能障碍的重要原因之一。应用whole-mount原位杂交等技术，发现外源性视黄酸能诱导胎鼠直肠末端RAR异常表达，最终导致无肛畸形，SHH及其下游基因在无肛畸形表达异常，而SHH和RA系统之间密切关联，提示SHH信号通路可能是引起无肛畸形的重要上游基因信号系统，有关的连锁分析资料正在整理分析中。