中文摘要：

n-3系列脂肪酸在维持神经元功能过程中发挥重要作用。α-亚麻酸(ALA)在体内可转化为DHA；此外，ALA在调节脑源性神经营养因子表达、促进突触可塑性等方面具有独立的生物学作用。另一方面，cAMP反应元件结合蛋白（CREB）在长期记忆形成过程中发挥分子开关的作用，而在正常老化过程中脑组织CREB活性降低已被许多研究所证实，使得CREB成为改善年龄相关性记忆障碍的重要靶点。我们假设ALA通过调节CREB活性，促进CREB目的基因表达，进而增强突触可塑性，改善老年个体的记忆功能。本项目拟以ALA对中老年大鼠进行长期干预，确定ALA对老年记忆功能的改善作用；同时结合动物体外实验和细胞学实验，系统探讨ALA对CREB活性和突触可塑性的影响；通过使用不同信号通路的抑制剂，阐明ALA调节CREB活性的分子机制。以上研究对于指导ALA开发利用以及探讨改善老年记忆功能的方法都具有重要的理论价值和现实意义。

结论摘要：

目的探讨长期摄入α-亚麻酸（ALA）对自然衰老大鼠学习记忆功能的改善作用，并研究其具体的CREB作用机制。方法 6月龄雌性SD大鼠随机分为老年对照组（Aged），高脂对照组（HF），低剂量亚麻油干预组（L-ALA）和高剂量亚麻油干预组（H-ALA）。持续喂养12个月。另外选择3月龄雌性SD大鼠作为年轻对照组（Young），给予AIN-93M饲料喂养1个月。Morris水迷宫检测空间学习记忆能力；分析海马和皮质脂质成分的改变以及病理和超微结构改变；检测ALA对CREB信号通路及其下游神经营养因子及受体基因和蛋白表达的影响。结果1. Aged组大鼠在水迷宫中显示出明显的认知障碍，这一趋势在HF组大鼠中进一步加剧。ALA明显改善大鼠的空间工作记忆能力。2. Aged和HF大鼠脑组织内出现明显的神经元凋亡、变性和神经元细胞减少， 添加ALA后能减轻衰老和/或高脂引起的神经元凋亡、坏死程度。3. 摄入ALA后，皮质和海马区ALA、EPA和DHA的含量增加，n-6 PUFA减少，进而引起n-6/n-3比值下降。4. Aged和HF大鼠神经元内脂褐素沉积的明显，伴有神经元脱髓鞘改变和突触结构的破坏；ALA添加后，随着剂量的增加，上述突触结构的改变得到改善。5. 脑功能蛋白检测发现，表现为Aged和HF组pCREB水平的降低，进而引起脑源性神经营养因子（BDNF）蛋白和mRNA表达下降，其下游高亲和力受体TrkB的磷酸化水平也降低，给予ALA膳食能够显著升高pCREB，进而增加BDNF，激活TrkB的磷酸化。皮质蛋白和基因表达未受影响。6. 对调节海马CREB磷酸化的上游分子分析显示，海马ERK和Akt在各组的磷酸化状态与pCREB相一致；而pCaMKIV和PKA的表达未受影响。结论衰老和高脂会降低海马CREB的活性，损害老年学习记忆功能。长期给予膳食ALA，可增加脑内n-3 PUFA，减少n-6 PUFA，调节脑内脂肪酸含量，可通过活化海马而非皮质ERK和Akt介导的信号通路，调节CREB活性，增强突触可塑性，从而改善自然衰老模型大鼠的学习记忆能力。本研究对指导 ALA 开发利用以及探讨改善老年记忆功能的方法具有重要的理论和现实意义。