中文摘要：

现代分子生物学和基因工程研究发现双功能酶FBP/SBPase是蓝藻光合作用碳代谢途径中非常重要的调控酶，该酶在蓝藻中普遍存在，同时具有FBPase和SBPase两种酶的催化活性，是近期发现可作为杀藻剂研究的潜在的新靶标。新近研究获得对该酶的两种催化活性具有双重抑制活性的特异配体（D系列化合物）。本项目拟综合运用计算机辅助药物设计（CADD）、基因克隆表达、定点突变、光谱表征及有机合成等技术，以D系列化合物为小分子探针系统深入地研究双功能酶FBP/SBPase的结构、功能及其活性中心与配体之间相互作用的分子机理，以获得准确可靠的酶-配体相互作用模型。在此基础上，进行对靶酶FBP/SBPase抑制剂先导结构的合理设计、合成及筛选的研究，可望获得具有应用前景的FBP/SBPase抑制剂先导化合物，为我国开发具有自主知识产权的新型高效、低毒的杀藻剂的创制工作提供合理的设计指导和必要的前期研发基础。

结论摘要：

现代分子生物学和基因工程研究发现双功能酶FBP/SBPase是蓝藻光合作用碳代谢途径中非常重要的调控酶，该酶在蓝藻中普遍存在，同时具有FBPase和SBPase两种酶的催化活性，是近期发现可作为杀藻剂研究的潜在的新靶标。新近研究获得对该酶的两种催化活性具有双重抑制活性的特异配体（D系列化合物）。本项目综合运用了计算机辅助药物设计（CADD）、基因克隆表达、定点突变、光谱表征及有机合成等技术，首次获得并解析了第一个FBP/SBPase复合物的晶体结构，确定了一系列组成底物结合位点及AMP变构位点的重要氨基酸。系统深入的分析了底物、AMP与酶的相互作用机理。以D系列化合物为小分子探针进一步系统深入地研究双功能酶FBP/SBPase的结构、功能及其活性中心与配体之间相互作用的分子机理，获得了相对准确可靠的酶-配体相互作用模型。在此基础上，进行了对靶酶FBP/SBPase抑制剂先导结构的合理设计、合成及筛选的研究，获得了具有一系列对FBP/SBPase具有高抑制活性的先导化合物，为我国开发具有自主知识产权的新型高效、低毒的杀藻剂的创制工作提供了合理的设计指导和必要的前期研发基础。