中文摘要：

双微体（DMs）作为基因扩增的细胞遗传学标志物，常与恶性肿瘤的演进密切相关。但双微体的形成机制目前还未完全阐明。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导通路在人类恶性肿瘤中经常出现异常调控，与染色体基因组不稳定性密切相关。为明确MAPK通路激活与双微体形成的相关性，本研究从MAPK通路中ERK1/2、JNK和p38这3条主要的并行通路入手，利用双微体MYC报告基因表达的肿瘤细胞作为研究平台，通过抑制剂和RNAi技术逐级检测MAPK通路中MAPKs-MAPKKs-MAPKKKs各级蛋白激酶对肿瘤细胞双微体形成、携带癌基因的扩增与表达及对肿瘤细胞生物学功能的影响，由此分析MAPK通路蛋白激酶活性和肿瘤细胞双微体形成的相关性。根据研究结果，通过对MAPK通路中与肿瘤细胞双微体形成密切相关的重要靶点进行干预，减少双微体数目，控制肿瘤细胞演进，针对双微体的靶向性治疗可能会成为一种新的肿瘤治疗策略。

结论摘要：

双微体（DMs）作为基因扩增的细胞遗传学标志物，常与恶性肿瘤的演进密切相关。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导通路在人类恶性肿瘤中经常出现异常调控，与染色体基因组不稳定性密切相关。为明确MAPK通路激活与双微体形成的相关性，本研究从MAPK通路中ERK1/2、JNK和p38这3条主要的并行通路入手，利用含有双微体的肿瘤细胞作为研究平台，通过抑制剂和RNAi技术检测MAPK通路中蛋白激酶对肿瘤细胞双微体形成、携带癌基因的扩增及对肿瘤细胞生物学功能的影响。研究发现ERK1/2在多种肿瘤细胞中处于持续激活状态时，MAPK-ERK1/2通路中蛋白激酶活性被抑制后，肿瘤细胞双微体数目减少、双微体携带基因扩增拷贝数降低、双微体以微核形式排出细胞外，并且细胞生长速度减慢、细胞侵袭能力降低；而MAPK-JNK和p38通路对肿瘤细胞中双微体没有影响。由此说明MAPK-ERK1/2通路中蛋白激酶活性与肿瘤细胞双微体稳定维持和基因扩增密切相关。通过减少双微体数目，控制肿瘤细胞演进，针对双微体的靶向性治疗可能会成为一种新的肿瘤治疗策略。经过3年的努力，课题组完成了研究计划，研究发现“MAPK-ERK1/2信号通路抑制剂在制备去除或抑制肿瘤细胞中双微体药物中的应用”已经获得国家发明专利1项，发表文章9篇，包括SCI收录文章2篇，国家核心期刊文章5篇，会议论文2篇。同时，通过研究培养有4名硕士研究生已经毕业。