中文摘要：

常染色体显性多囊肾病是最常见的遗传性肾病，发病率高且危害严重，但至今尚无有效治疗药物。通过对多囊肾病发病机制的研究，我们提出了异常组蛋白去乙酰化酶（HDAC）致病假说。经过前期药物设计、筛选，我们获得了1个具有全新结构的HDAC抑制剂。该化合物能有效抑制囊肿细胞的增殖，且具有良好的囊肿靶向性。本课题拟在此基础上，从细胞、组织、器官及整体水平，采用real-time PCR、基因过表达、RNA干扰、染色质免疫共沉淀、Western blot、乙酰化蛋白质组学技术等，观察新型HDAC抑制剂对多囊肾病细胞增殖、凋亡、细胞周期、多囊蛋白通路以及肾脏的乙酰化蛋白质组的作用，探讨其表观调控机制。本课题研究将加深对多囊肾病表观遗传学发病机制的理解，为多囊肾病治疗提供新的药物靶点，为开发具有自主知识产权的多囊肾病创新药物奠定基础，具有重要的科学价值及广泛的应用前景。

结论摘要：

常染色体显性多囊肾病是最常见、危害性最大的遗传性肾病，然而至今仍无治疗药物，本课题针对这一临床难题开展了疾病的治疗药物研究。前期研究证实多种HDAC亚型在多囊肾病动物和患者肾组织都出现了异常的表达上调和活性增强，据此我们提出了异常组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）致病假说。经过与中科院药物所合作，设计并筛选出具有全新结构的HDAC抑制剂DC9118（后命名为DC027）。初步研究证实该化合物具有抑制肾囊肿细胞生长的生物学活性。本课题力图在前期工作基础上，验证其治疗多囊肾病的安全性和有效性，并探讨其治疗多囊肾病的作用机制。 本课题首先开展了药效学研究，采用新型HDAC抑制剂DC027治疗多囊肾病HanSPRD大鼠，不仅可以抑制HDAC活性，更可延缓大鼠肾囊肿生长，保护肾功能，其安全性和有效性优于公认的HDAC抑制剂SAHA；为探讨药物的作用机制，课题组采用基因芯片技术比较分析了治疗后多囊肾病大鼠肾脏基因表达谱的变化，并进一步证实了HDAC抑制剂通过抑制HDAC活性，对组蛋白及其他信号蛋白进行乙酰化修饰外，还通过表观遗传学机制调控下游靶基因表达，进而影响细胞的增殖、凋亡、细胞周期，以及物质代谢、离子转运等一系列重要生理过程。且本课题组设计的DC027还具有独特的囊肿靶向性，可以特异性抑制囊肿细胞的炎症反应；在此基础上，本课题组与中科院药物所深化合作，对DC027进一步进行了结构改造，提高了化合物的成药性，力图将研究成果向临床应用转化。 本课题的研究提示HDAC可以作为多囊肾病的治疗新靶点，初步证实了新型HDAC抑制剂DC027治疗多囊肾病的安全性和有效性，并着重探讨了其通过表观遗传学方式调控多囊肾病的多重病理生理过程的治疗机制。本课题研究将加深人们对多囊肾病发病机制的理解，为多囊肾病治疗提供新的药物靶点，为开发具有自主知识产权的多囊肾病创新药物奠定基础，具有重要的科学价值及广泛的应用前景。