中文摘要：

幽门螺杆菌(H.pylori)感染致病免疫调控机制仍不明。我们首先发现，H. pylori 感染下胃上皮细胞表达树突状细胞(DC)表型DC-SIGN，伴随miR-155上调，具备诱发有别于DC介导免疫逃逸的Th1应答专职免疫细胞功能。推测其与H. pylori 刺激可发生上皮-免疫细胞转分化，并在天然免疫分子DC-SIGN调控下发挥区室化免疫调节有关，可能是H.pylori致病机制中的关键因素。在此基础上，从免疫系统区室化角度并从DC-SIGN调控机制，结合干预手段，从体内体外通过细胞黏附、功能、细胞间作用及信号传导等途径，探讨H. pylori感染诱发的miRNA及其转录因子对DC-SIGN表达调控作用，以及对胃上皮细胞转分化及其免疫调节功能的影响。籍此通过探讨胃上皮细胞免疫调节及其DC-SIGN调控，为进一步阐释H. pylori 感染及致病中免疫调控机制，提供新的理论依据及干预策略.

结论摘要：

H.pylori (H.pylori)是人类最常见致病菌之一，其可通过一系列复杂生物学过程引起宿主固有免疫和适应性免疫异常。胃黏膜上皮细胞不仅是H.pylori接触感染首道防线或受害者，更可能作为主动或直接参与者在局部防御或免疫损伤的病生理过程中发挥重要调节作用，然而迄今有关H.pylori感染致病机制仍不甚清楚。本项目基于前期工作基础，以天然免疫分子DC-SIGN调控为聚焦点，进一步探讨了H.pylori感染后胃上皮细胞及其DC-SIGN调控在启动参与局部炎症防御，以及胃黏膜损伤中的免疫调节作用。本研究发现证实，慢性胃炎患儿的胃黏膜上皮细胞在 H.pylori感染刺激下可表达树突状细胞（DC）表型DC-SIGN，且与H.pylori感染及胃黏膜炎症病变程度密切相关，表明胃上皮细胞作为局部微环境调控下参与损伤修复拟或持续病变的关键因素，可能是H.pylori胃黏膜损伤机制中一个不可或缺的中心环节。离体及体外实验进一步发现H.pylori感染刺激下的胃上皮细胞可表达DC-SIGN，且可介导胃上皮细胞行使DC样专职免疫细胞功能，并诱导naiveT细胞分化为Th1细胞且产生Th1促炎应答。提示胃上皮细胞在H.pylori刺激下，通过表达DC-SIGN介导Th1炎症反应而有利于抵御或清除H.pylori。鉴于区域内DC识别H.pylori后主要产生Th2免疫耐受，由此形成Th1/Th2平衡，这一状况可能与机体基于病原体-宿主平衡的区室化免疫调节有关，若病理状态下Th1/Th2失衡则可能导致胃黏膜慢性炎症。此外观察到，人及小鼠胃上皮细胞在H.pylori刺激下，miRNA-155表达明显增强，且与DC-SIGN表达呈正相关，且伴miR-155表达增强，共刺激分子CD80、CD86相应上调，胃上皮细胞可诱导naiveT细胞向Th1为主分化。通过构建miR-155模拟物和反义寡核苷酸表达载体，从正反两方面验证了这一作用，因此提示miRNA-155可能参与调控胃上皮细胞转分化DC-SIGN表达以及参与调节的Th1/Th2平衡或偏移，这与目前认为miR-155作用不同PRR及其转录因子信号通路异同，可产生正负调控有关，此外发现DC-SIGN表达与NF-κB调控有关。本研究将为进一步阐释H.pylori感染及致病免疫调控机制，并为其治疗提供新的理论依据、干预策略及作用靶点。