中文摘要：

致病基因的发掘与鉴定一直是白化病研究领域的热点和难点，近五年来，没有新的白化病致病基因被发现的报道。我们在前期研究中发现，约6%的眼皮肤白化病家系在已知的常见致病基因上找不到病理性基因突变位点，提示新致病基因存在的可能。传统的定位克隆鉴定疾病基因的方法常受制于大家系的遗传资源而适用范围有限。近两年的研究显示，外显子组测序是鉴定疾病致病基因准确而高效的方法。但目前尚未见利用此方法鉴定白化病致病基因的报道。本项目以上述未鉴定出常见白化病基因的家系为基础，采用外显子组测序结合生物信息学分析的方法发掘和鉴定眼皮肤白化病致病基因，并研究其功能和致病机制，为转化应用于白化病的基因诊断和产前诊断奠定基础。

结论摘要：

白化病是一种常见遗传性皮肤病，主要表现为皮肤、毛发、眼睛色素缺乏。通常伴有眼球震颤、畏光、视力低下等眼部症状。部分综合征性白化病亚型还可合并其他脏器或系统的病变，例如肺纤维化、肠炎、免疫缺陷等，可导致患者幼年或中年期死亡。白化病目前尚无有效治疗办法，产前基因诊断预防患儿出生是目前主要的干预措施，已被列入我国出生缺陷干预的疾病。因此明确白化病的致病基因和发病机制是白化病的主要研究方向，也是分子分型及产前诊断、遗传咨询所迫切需要解决的问题。致病基因的发掘与鉴定一直是白化病研究领域的热点和难点，近五年来，没有新的白化病致病基因被发现的报道。我们在前期研究中发现，约6%的眼皮肤白化病家系在已知的常见致病基因上找不到病理性基因突变位点，提示新致病基因存在的可能。传统的定位克隆鉴定疾病基因的方法常受制于大家系的遗传资源而适用范围有限。近两年的研究显示，外显子组测序是鉴定疾病致病基因准确而高效的方法。但之前尚未见利用此方法鉴定白化病致病基因的报道。 本课题以上述未鉴定出常见白化病基因的家系为基础，采用外显子组测序结合生物信息学分析的方法，鉴定出基因为非综合征型白化病的新致病基因SLC24A5，又被命名为OCA6。在先证者的基因上发现两种病理性突变，c.519G>A和c.1361insT。与正常人相比，OCA6患者黑素细胞的胞体内外，成熟的黑素小体较少，未成熟的黑素小体较多，提示是黑素小体成熟所需或是成熟黑素小体产生黑素所需，这与一种综合征型白化病亚型HPS相类似。但与HPS不同的是，OCA6患者血小板致密颗粒是正常的。另外，我们的研究还发现在转运复合体BLOC-1 和BLOC-2突变的小鼠中，蛋白的稳态水平下降，推测BLOC-1和BLOC-2介导了蛋白向黑素小体的靶向运输。本课题OCA6新致病基因的发现，为转化应用于白化病的基因诊断、产前诊断以及遗传咨询奠定了基础，对OCA6所做的初步功能研究进一步揭示了OCA和HPS产生的病理机制。 课题相关研究成果已分别发表8篇SCI论文，累计影响因子为35.4，其中，第一作者或通讯作者署名论文5篇。课题负责人参加国际会议5次，其中，大会发言3次，壁报交流2次。课题相关专利在与深圳华大基因科技服务有限公司合作申请中。