中文摘要：

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种B淋巴细胞克隆增殖性疾病。程序性坏死（Necroptosis）是新发现的受严密调控的细胞坏死程序，其在肿瘤发生中的作用尚待研究。我们已初步证实CLL细胞程序性坏死途径存在缺陷， LEF1蛋白对该途径的关键调节因子CYLD具有转录抑制作用（2010年美国血液学年会口头报告）。本项目拟进一步开展如下工作①研究CLL细胞内LEF1与CYLD的异常表达及其临床意义；②鉴别LEF1为CYLD的负转录调控因子；③探讨LEF1-CYLD轴对CLL细胞程序性坏死的调节作用；④研究修饰LEF1表达对CLL细胞小鼠体内致瘤性的影响。程序性坏死是区别于经典细胞凋亡的细胞死亡机制，在凋亡障碍的癌细胞如CLL细胞内启动程序性坏死机制有望成为崭新的肿瘤治疗手段。本项目将深刻揭示CLL发病的分子机制，并提供治疗该病的一个新靶标（LEF1-CYLD轴），具有重要的理论意义和实用价值。

结论摘要：

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种B 淋巴细胞克隆增殖性疾病。程序性坏死（Necroptosis）是新发现的受严密调控的细胞坏死程序，其在肿瘤发生中的作用尚待研究。我们已初步证实CLL细胞程序性坏死途径存在缺陷， LEF1蛋白对该途径的关键调节因子CYLD具有转录抑制作用。本项目进一步开展了如下工作①证实CLL细胞内LEF1与CYLD的异常表达及其与不良预后相关；②鉴别LEF1为CYLD的负转录调控因子；③证实LEF1-CYLD轴对CLL 细胞程序性坏死的调节作用；④证实CYLD及BAG基因在CLL中的预后意义。程序性坏死是区别于经典细胞凋亡的细胞死亡机制，在凋亡障碍的癌细胞如CLL细胞内启动程序性坏死机制有望成为崭新的肿瘤治疗手段。本项目深刻揭示CLL发病的分子机制，并提供治疗该病的一个新靶标（LEF1-CYLD轴），具有重要的理论意义和实用价值。