中文摘要：

本项目以本课题组原创性发现为源头，沿着自身抗原的免疫学及化学特性－自身免疫识别的物质基础及其介导的信号传导模式－自身抗原及其识别受体或感受器的作用反应动力学－自身反应性免疫细胞的活化及机制为研究主线，通过免疫学与化学学科联合攻关，从全新的视角重新审视和突破性解决关于一类源自活化淋巴细胞的自身变异抗原活化淋巴细胞来源DNA的结构及构象特点、不同化学修饰方式及其对自身抗原免疫原性及抗原性的影响，寻找和鉴定这一新自身抗原的识别受体或分子感应器，研究上述DNA的免疫识别模式及其反应动力学，阐述上述自身抗原与相应受体或分子感应器相互作用后的信号通路及其传导模式，从而深入理解自身免疫识别和应答的机制和规律。提出新的自身抗原识别和应答模式，为自身免疫调节机制的理论研究开辟新途径。同时为更深入地理解抗原的免疫识别、免疫应答和免疫调节规律研究奠定有意义的基础。

结论摘要：

活化淋巴细胞来源的自身双链DNA（ALD-DNA）免疫小鼠产生抗dsDNA抗体，良好模拟了SLE患者体内冗余Ag-Ab复合物（ICs）刺激放大自身免疫产生SLE的情形。本课题以ALD-DNA为研究着眼点，重点探讨赋予ALD-DNA免疫原性的化学修饰、ALD-DNA的固有免疫感受器及其识别规律、ALD-DNA的体内清除机制、ALD-DNA激活APC抗原提呈与炎症的机制、ALD-DNA激活CD4+Th细胞的作用及机制。得到以下发现1) 真核来源dsDNA的凋亡特性与低甲基化特性是其获得自身免疫原性的关键，DNA片段长度不影响其免疫原性，而DNA构象改变影响其免疫原性；2）血清SAP、MBL和CRP蛋白均参与对冗余ALD-DNA的结合与促巨噬细胞吞噬清除，但相对于DNA水平的不足导致DNA清除不足而激发自身免疫识别。3）ALD-DNA激活巨噬细胞抗原提呈与炎症是诱导SLE的启动事件，其中TLR9/ADAR1/DAI/HMGB1/AIM2均参与了巨噬细胞对ALD-DNA的固有免疫识别及炎症效应，而ALD-DNA经由TLR9-MyD88和TLR2-MyD88-MiR155通路在激活B细胞分泌自身抗体；4）ALD-DNA激活巨噬细胞向M2b类型极化是诱导SLE的核心事件，而SAP有效结合ALD-DNA则通过诱导M2a类型转换而逆转SLE的发生。5）CD4+T细胞对于ALD-DNA诱导SLE为必需，其中CCR6+Th17亚群分泌的IL-17通过激活IL-6-Stat3通路激活Bcl6表达促进B细胞活化分泌抗体。6）在ALD-DNA诱导抗dsDNA抗体产生过程中，通过Notch1、granulin、Foxo3a、miR155等不同信号通路对巨噬细胞极化、B细胞活化行分子调控，有望成为治疗SLE的新靶点。本课题在dsDNA免疫原性的化学基础、自身冗余DNA的清除机制、dsDNA诱导的巨噬细胞极化在SLE发生中的核心作用、Th17对于自身免疫应答的放大效应及机制、自身反应性B细胞的分子调控机制方面有突破性的进展，基于上述新发现已提出了基于SAP、Notch1、miR155、Foxo3a等的治疗SLE的新策略。