自身免疫识别与应答的机制及调节研究-东篱科研大数据发现系统（DRDS）

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自身免疫识别与应答的机制及调节研究

项目名称：自身免疫识别与应答的机制及调节研究
项目类别：重大项目
批准号：30890140
申请代码：H1008
项目来源：国家自然科学基金
研究期限：2009-01-01-2012-12-31

项目负责人：熊思东
负责人职称：教授
依托单位：复旦大学
批准年度：2008

中文摘要：

本项目以本项目组原创性发现为源头，沿着自身免疫识别、自身免疫应答和自身免疫调节三条主线，通过免疫学与化学学科联合攻关，从全新的视角重新审视和突破性解决关于两类来自活化淋巴细胞的自身变异抗原活化淋巴细胞来源DNA及膜翻转异位蛋白自身抗原的结构及构象特点、不同化学修饰方式及其对自身抗原免疫原性的影响，寻找和鉴定这些新发现自身抗原的识别受体或分子感应器，研究其免疫识别模式及其反应动力学，阐述其与相应受体或感应器作用后的信号通路及模式，从而深入理解自身免疫识别和应答的机制和规律；同时重点研究调节性抗体的产生及其调节规律、调节性T细胞亚群（nTreg, Tr1, iTreg）格局的产生规律及其在自身免疫性疾病中的调控作用这2个关键科学问题。提出新的自身抗原识别和应答模式，为自身免疫调节机制的理论研究开辟新途径。同时为更深入地理解抗原的免疫识别、免疫应答和免疫调节规律研究奠定有意义的基础。

中文主题词：活化淋巴细胞来源DNA；系统性红斑狼疮；自身免疫识别；抗T细胞抗体；调节性T细胞

英文摘要：

ALD-DNA；SLE；autoimmune-recognition；anti-T cell Ab；Treg

英文主题词： ALD-DNA；SLE；autoimmune-recognition；anti-T cell Ab；Treg

结论摘要：

围绕自身免疫识别与应答的机制及调节这一免疫学重大基础科学问题之一，本课题以活化淋巴细胞来源的双链DNA（ALD-DNA）免疫小鼠诱导系统性红斑狼疮（SLE）为主要动物模型，由复旦大学、北京大学和南开大学合作承担三个子课题，解决DNA的化学修饰及自身免疫识别机制的研究、调节性抗体的产生机制及其在自身免疫应答与调节中的作用、Treg亚群格局的调控及其在自身免疫应答中的作用这三个子科学问题。重点探讨四个关键问题1）静息态T细胞向活化态转变中免疫原性改变的规律、特点及其化学基础；2）活化态T细胞来源自身抗原介导的免疫识别模式及机制研究；3）活化态T细胞来源的自身抗原介导自身免疫识别及应答的调节机制研究；4）调节性抗体和Treg亚群格局对自身免疫应答的干预作用及机制研究。经四年研究，以ALD-DNA和活化T细胞膜翻转脂筏相关蛋白为二大自身抗原，获得以下发现1）真核dsDNA的凋亡与低甲基化是其获得自身免疫原性的关键，DNA构象而非长度影响免疫原性；2）血清五聚体蛋白SAP蛋白参与对冗余ALD-DNA的结合与促巨噬细胞吞噬清除，但相对不足导致DNA冗余而激发自身免疫识别。3）TLR9/ADAR1/DAI/HMGB1/AIM2均参与巨噬细胞对ALD-DNA的固有免疫识别及炎症效应；巨噬细胞M2b极化是诱导SLE的核心事件，而SAP结合ALD-DNA则通过诱导M2a转换逆转SLE发生。4）Tact诱导抗T细胞抗体的靶抗原为膜翻转脂筏组成蛋白，其获得自身免疫原性的关键是空间接近性增强和独特糖基修饰。其主要通过间接途径诱导抗T细胞抗体。5）靶抗原之一为钙网蛋白（CRT），具有超强的免疫刺激活性，在自身免疫性疾病患者血清显著增高。而抗CRT抗体可抑制Th1细胞活化。6）证明ALD-DNA可激活DC分泌IL-6抑制Foxp3表达，进而抑制Treg亚群分化。7）娃儿藤碱类化合物DCB-3503衍生物W-8能上调Foxp3表达而调节Treg亚群；NK-007能抑制TNF-α表达。8）阐明NK007和W8的免疫抑制的分子基础。本课题在dsDNA免疫原性的化学基础、DNA免疫识别及应答规律、抗T细胞抗体的产生和调节机制、Treg的调控及对自身免疫的调节有突破进展，提出基于SAP、Notch1、miR155、Foxo3a、CRT、W8、NK007等的治疗SLE的新策略。

成果综合统计