中文摘要：

结核病是全球死亡率和发病率最高的传染性疾病之一，结核分枝杆菌是引起人类结核病的主要病原。全球耐多药结核菌的出现和蔓延，对发展新型的抗结核药物提出了迫切需求。结核分枝杆菌的细胞壁成份独特，因而选取细胞壁合成的必需蛋白海藻糖磷酸磷酸酶 (OtsB2) 为研究对象。由于在人和哺乳动物体内没有OtsB2的同源蛋白，并且OtsB2编码基因otsB2是结核生长必需的，所以将OtsB2作为抗结核药靶。本课题采用多波长反常散射法 (MAD) 解析OtsB2的三维结构及OtsB2与底物磷酸根的复合结构，利用结构分析及缺失突变的方法确定OtsB2的酶活中心，从分子水平上阐明其生物功能和作用机制，并分析其耐药机制。利用计算机辅助药物设计的方法设计、合成与活性位点特异结合的小分子化合物，并通过酶活检测其对OtsB2活性的抑制作用，体外筛选到的能有效抑制结核分枝杆菌的小分子化合物可作为开发抗结核新药的基础。