中文摘要：

UCP2具有潜在的促进质子渗漏的活性及对β细胞内ATP合成的负性作用，是影响胰岛素分泌的负性因子，但其表达调控机制尚不明确。miRNA参与机体的各种重要的生理和病理过程，包括胰岛素的分泌和糖尿病的发生。我们前期实验表明miR-15a在糖尿病患者中表达下调，上调MIN6细胞中miR-15a的表达有助于胰岛素的胞内合成，且生物信息学分析预测miR-15a与UCP2的3'TUR区互补结合。本研究拟首先证实miR-15a靶向抑制UCP2表达；继而，验证miR-15a是否通过下调UCP2从而影响线粒体功能，包括氧化磷酸化解偶联、ATP合成、KATP通道关闭等，从而促进胰岛素的胞内合成与分泌；最后，动物水平验证miR-15a通过靶向于UCP2分子促进胰岛素的分泌各环节。miR-15a调节胰岛素分泌机制的明确可为糖尿病的治疗提供新的治疗靶点。

结论摘要：

葡萄糖是刺激胰岛细胞分泌胰岛素的最主要物质，长期高糖刺激下，胰岛β细胞分泌胰岛素功能显著下降。解偶联蛋白2（UCP2）是定位于线粒体内膜上的离子通道蛋白。由于UCP2具有潜在的促进质子漏活性及对β细胞内ATP合成有负性作用，可能是胰岛素分泌的负性调节因子，其表达调控机制尚不明确。miRNA参与机体的各种重要的生理和病理过程，包括胰岛素的分泌和糖尿病的发生。前期研究发现，miR-15a在DM患者外周血中呈显著低表达，miR-15a与DM发病有显著相关性。生物信息学分析显示，miR-15a与UCP2 mRNA 3’UTR存在序列互补性。本研究旨在阐明miR-15a调节胰岛素分泌的可能分子机制。研究结果显示，高糖环境下1小时后miR-15a表达上调，但高糖作用下72小时后miR-15a表达下调，同时miR-15a表达水平的改变与胰岛素分泌变化相一致；过表达miR-15a促进MIN6细胞中胰岛素的分泌，同时，miR-15a的表达抑制减少胰岛素分泌；过表达miR-15a抑制了MIN6细胞中内源性UCP2蛋白表达，同时miR-15a表达抑制也使细胞内ATP生成减少，线粒体耗氧量增加；miR-15a能够抑制UCP2 3’UTR荧光素酶报告基因的活性。以上研究结果说明miR-15a能够通过靶向抑制UCP2调节胰岛素分泌。本研究获得了miR-15a 靶向抑制UCP2 调控胰岛素分泌的可靠证据，阐明这一调控过程的分子机制，为确立将miR-15a 作为糖尿病治疗的新靶点提供了充分的科学依据。我国糖尿病现患病人数近亿人，糖尿病已成为继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重危害人类健康的慢性病。糖尿病及其并发症给患者和社会带来极大危害。由于对其致病机制了解不充分，使得有效药物的研治不甚理想。本项目的开展，一方面可能揭示出miRNA调控在胰岛素分泌的机制及2型糖尿病发病中的重要作用，该方向的研究工作将有助于2型糖尿病β细胞功能缺陷机制的进一步阐明。另一方面，关于miR-15a调节胰岛细胞功能的明确可为糖尿病的治疗提供新的治疗靶点和策略。当前已发表SCI论文1篇，该文被引用次数累计已达61次。撰写并在投SCI论文2篇。申请专利2项，培养硕士研究生2名。相关成果参加国内外学术会议4次，并做大会口头发言；研究成果荣获第四届东方内分泌-糖尿病论坛优秀论文二等奖、“施维雅-CGIS胰岛素分泌研究新星奖”提名。