中文摘要：

作为配体蛋白，Grb10能够抑制胰岛素受体激酶下游信号传导通路，影响各主要胰岛素靶器官对胰岛素的敏感性。而Grb10在胰岛beta细胞中的功能目前尚不清楚。我们利用条件基因敲除技术敲除小鼠胰腺中Grb10蛋白，发现小鼠糖耐量提高、胰岛beta细胞功能改善，表明Grb10在胰岛beta细胞中起负调节作用。然而，Grb10对beta细胞功能的调节是取决于直接作用于beta细胞，还是通过影响胰岛其他内分泌细胞或者对二者共同作用仍待进一步研究。申请者拟利用胰岛beta细胞Grb10基因特异性敲除小鼠模型回答以下两个问题（1）Grb10调节葡萄糖刺激胰岛素释放（GSIS）的机制；（2）胰岛beta细胞特异性敲除Grb10基因对于肥胖诱导及STZ诱导的beta细胞损伤保护的机制。该研究将为beta细胞增殖和生存的调节提供重要信息，并将为抗糖尿病新药的研发提供新靶点。

结论摘要：

我们在世界上第一次利用胰腺组织特异性(pGrb10KO)和胰岛β细胞特异性Grb10基因敲除小鼠(βGrb10KO)发现敲除Grb10蛋白能够增加胰岛β细胞增殖率及胰岛素分泌，能够抵抗链脲霉素（Streptozotocin，STZ）诱导的胰岛β细胞凋亡，我们首次发现Grb10抑制β细胞胰岛素信号通路和mTOR信号通路。因为现有证据表明胰岛β细胞中胰岛素/IGF-1信号通路刺激胰岛素分泌但对β细胞的增殖无明显作用，我们推测Grb10可能通过抑制胰岛素/IGF-1信号通路而减低胰岛素分泌，而同时通过一个全新的机制负调节mTOR信号和β细胞的增殖（原创性论文发表在2012年12月Diabetes）。本研究在世界上第一次在胰岛β细胞中将Grb10和mTOR信号通路联系起来.我们的研究将为糖尿病的临床治疗提供新的理论依据。