中文摘要：

本研究的目的是为了更好的理解胰腺β细胞是如何将葡萄糖代谢的信号转变成为胰岛素分泌以及这些信号是如何被激素所整合的过程。申请人的前期研究表明去极化刺激β细胞后，胞内的高浓度Ca2+被多种机制清除出胞浆。本研究将进一步分析在这个过程中，胞内的钙储存器官-内质网（endoplasmic reticulum，ER）钙库如何释放和吸收Ca2+，又是如何通过影响细胞内钙信号转导过程来调节胰岛素分泌，建立模型并测量其参数。实验有三个目标1、测量不同情况下进入ER的Ca2+的数量（JER）以及它与胞浆和ER内Ca2+水平分别的关系;2、测量不同的释放机制在静息情况下的内钙释放过程中所占的比例;3、测量细胞内第二信使环腺苷酸（cAMP）对ER内Ca2+ 转运过程的调控作用以及其信号转导途径。

结论摘要：

胰腺β细胞分泌胰岛素严格调控体内的血糖水平。因此研究胰岛素的分泌对深入理解糖尿病的发病机制有所帮助。由于胰岛素的分泌和细胞内的钙信号转导过程直接相关，所以有必要了解在葡萄糖刺激细胞后胞内Ca2+水平变化的过程。本项目主要研究β细胞内钙库如何调控胞内钙信号来调节胰岛素的分泌过程。我们的研究发现外源ATP刺激胰腺β细胞后会促进含胰岛素囊泡钙库通过IP3受体的释放Ca2+，从而增强胰岛素分泌；另一方面， 我们又发现葡萄糖长时间去极化刺激胰腺β细胞后也可以促进囊泡钙库通过NAADP受体释放Ca2+，从而改变刺激后β细胞的动作电位和Ca2+振荡的动力学。综上所述，我们证明囊泡本身可以作为一种崭新的钙库类型，在不同的生理刺激下通过不同的途经释放Ca2+。实验结果还揭示了囊泡钙库释放可以通过改变β细胞内的局部钙信号来调控β细胞功能和胰岛素分泌等过程，进一步证明了局部钙信号在广泛的生理过程中起到重要作用。另外，我们还研究了钙库释放诱导的钙通道（CRAC）开放的机理，阐明了内质网上蛋白STIM1在钙库排空后转运到细胞膜下通过C末端作用于细胞质膜上Orai1蛋白的C末端来打开CRAC通道。