中文摘要：

碱基错配修复（MMR）蛋白和O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（MGMT）是影响肿瘤对烷化剂药物敏感性的最重要机制，但它们的作用机理尚待深入研究。本课题研究了MGMT启动子甲基化与MGMT蛋白及肿瘤对烷化剂敏感性的关系，首次发现肿瘤组织及病人血清的MGMT启动子甲基化可预测肿瘤对烷化剂的敏感性。比较替莫唑胺和尼莫司汀对MMR 阴性肿瘤的杀伤效果，证实MMR阴性肿瘤对两种烷化剂均产生耐受性，而与烷化剂的种类无关；选取hMLH1 启动子甲基化的肿瘤细胞，采用去甲基化方法恢复hMLH1 基因表达，可增强对烷化剂的敏感性。通过烷化剂诱导的细胞凋亡的信号通路研究，发现烷化剂可通过 CHK1-Cabl-P73信号通路诱导细胞凋亡， 从而增加了细胞对ACNU的敏感性，提示MMR是DNA损伤的感应因子、可增加肿瘤对烷化剂的敏感性；RNAi技术抑制ATR 基因可轻微影响细胞对烷化剂的敏感性，但对凋亡信号分子影响不大，提示烷化剂诱导的细胞凋亡信号通路非常复杂。研究结果为解决MMR阴性肿瘤细胞对烷化剂耐药性提供思路，完善了肿瘤预见性化疗方案，对使用烷化剂进行肿瘤临床化疗参考价值。