中文摘要：

重症哮喘相关治疗一直无突破性进展的瓶颈，极大程度归结于重症哮喘的异质性和尚未完全明了且与轻、中度哮喘迥异的复杂病理机制。尽管应用临床表型（phenotype）对哮喘进行分类，可加深对哮喘异质性的认识，但这些临床表型，相对"孤立"，病理机制不明确，亦难以发现哮喘治疗新方法。本项目拟从重症哮喘异质性出发，从新近"哮喘内型（endotype）"假说入手，应用转录组学技术，诱导痰方法，从转化医学角度，采用分层聚类方法定义重症哮喘内型及其人口学、临床、病理和系统生物学特征，并分析重症哮喘内型间的转录组成分差异，及转录组信息与哮喘结局远期风险的关系，从转录组水平筛选具有预测和治疗前景的生物学标志物（biomarker）。若以上设想得以实施，（1）有望在西部建立重症哮喘诱导痰标本库/数据库，（2）为阐释重症哮喘病理新机制、规范重症哮喘教育和管理提供证据；（3）可望为发现重症哮喘治疗新方法提供科学证据。

结论摘要：

支气管哮喘（简称哮喘）是一异质性疾病，通常采用不同的炎症表型来定义，但是尚没有研究观察基于诱导痰肥大细胞（mast cell, MC）的哮喘表型。应用痰诱导方法收集健康受试者（n=16）和慢性持续期哮喘患者（n=55）痰液，对痰液进行炎症细胞分类计数，并采用全基因组基因表达基因芯片分析诱导痰基因表达。诱导痰MC表型根据MC生物标志物（tryptase [TPSAB1], chymase [CMA1] and carboxypeptidase [CPA3]）进行分类。MC表型的差异基因表达应用qPCR方法进行验证。结果显示在哮喘患者中，我们成功确认了Non-MC（n=8）、MCTC（n=29）和MCT（n=18）三种临床表型。与其他MC表型比较，MCTC亚型的FENO、诱导痰嗜酸粒细胞比例和数量、支气管高反应明显增加，而哮喘控制水平明显较低。而且，MCTC亚型显示TPSAB1, CPA3, CD1A, CD1B, CD1C, CEBPE, CLC, CLEC4F, DNASE1L3, GPR56, HDC, FCER1A, CACNG6, CLEC10A和LTC4S基因表达明显增加。诱导痰嗜酸粒细胞比例和数量与TPSAB1（r=0.57, P<0.001和r=0.57, P<0.001）和CPA3 (r=0.68, P<0.001和 r=0.65, P<0.001)明显相关，但多因素Logistic回归模型显示，仅CPA3 (OR=1.21, 95% CI=[1.07, 1.37], P=0.004)而不是TPSAB1 (OR=0.92, 95%CI=[0.73, 1.17], P=0.502)与嗜酸粒细胞性哮喘 （eosinophilic asthma, EA）相关。我们的研究成功建立了诱导痰基于哮喘MC临床表型。MCTC亚型展示出较高的气道高反应性，并在EA发病机制中起着重要作用。靶向MCTC临床表型或许是针对EA的糖皮质激素的替代治疗方法。