中文摘要：

在国家自然科学基金（30770938）的资助下，利用人发作性睡病（Narcolepsy）这一疾病模型，在国际上首先发现人类白细胞抗原（HLA）DQ0602基因位点与低氧反应性降低有关联[《欧洲呼吸疾病》（ERJ），2010]，但该基因功能不明。为回答（1）HLADQ0602究竟通过何种机制来影响呼吸中枢的低氧反应性?（2）这一基因是否会影响与呼吸调节相关性疾病如睡眠呼吸暂停的发生与发展?本研究将（1）扩大样本量验证前述发现（2）通过HLADQA1、DQB1及DRB1 基因高分辨测序分析与HLADQ0602连锁的HLA基因；（3）对已知的与HLADQ0602 连锁的16个SNPs 进行测序,了解与HLADQ0602连锁的非HLA基因；(4) 通过对正常人及睡眠呼吸暂停患者进行随访研究,了解HLADQ0602是否与临床结局有关。本研究将进一步阐明HLADQ0602基因在呼吸调节中的作用机制。

结论摘要：

利用发作性睡病(Narcolepsy)这一疾病模型,发现了调控人呼吸中枢低氧反应的基因，即与免疫相关的HLADQB1*0602。本课题主要针对免疫损伤低氧反应的外周化学感受器—颈动脉体的相关机制展开进一步的功能研究。（1）积累了国内最大的病例资源库。包括发作性睡病患者2500例，占国内已确诊病例的70-80%及世界上最大的儿童病例库（1500余例），并收集了大量血样和脑脊液，建立了完整的数据库。在国内首先建立了脑脊液测定下丘脑分泌素诊断该疾患的方法。（2）通过验证发现与HLADQB1*0602连锁和非连锁的免疫相关基因。如 purinergic receptor subtype 2Y11 (P2RY11)、T细胞α受体（TCRα）基因。 TCRα基因的多态性还与国人发作性睡病的起病年龄早晚有关，提示国人发作性睡病的早发现象存在遗传基础。 另外，还发现 CPT1B/CHKB基因多态性与中国人发作性睡病无关。(3) 进一步研究HLADQB1*0602基因的功能，发现冬季相关感染包括H1N1病毒感染诱发免疫反应的相关证据。 在2009年H1N1甲流爆发以后中国睡病的发病率显著升高达3倍以上，但只有6%的患者有H1N1甲流疫苗注射史，提示睡病的发病可能与H1N1病毒感染有关；随访发现在H1N1甲流流行过后，睡病的发病率随之降低，而且甲流流行期间发病者与之前和之后发病者的临床特点无差异。(4) 通过全基因组关联扫描大量的中国患者，发现可供进一步研的靶点，特别是T淋巴细胞及抗原递呈细胞相互作用通路中起关键作用的基因位点。确定的新易感基因如T细胞受体的？链，ZNF365,和 IL10RB-IFNAR1。确定HLA DQB1*03:01是调控发作性睡病发病年龄的主要因素，与发病提早两年相关。发现携带在反式DQB1*06:02上的HLA单倍体的频率在H1N1流行之后新发的病例中有明显的改变。 共发表文章36篇，SCI收录21篇，SCI 影响因子大于5者10篇。于2013年成立“北京大学医学部睡眠医学中心”并当选主任，当选中国睡眠研究会理事长。受聘为Sleep and Breathing 副主编。组织国际会议3次，参加国际会议7次。期间毕业硕士研究生1 名（2011 ），博士研究生（八年制）1名；在读博士4名（1名为八年制）、硕士4名。