中文摘要：

糖尿病是国内外高发病之一。仙鹤草提取物具有降糖活性已有较多报道，本项目申请者前期研究表明仙鹤草中的乌苏酸可能是其中的降糖活性化合物，但仙鹤草中与乌苏酸结构类似的衍生物种类多，这些衍生物的降糖活性及降糖机制均未见系统研究报道。本项目在分离纯化仙鹤草中乌苏酸及各种衍生物后，以肠道内防治糖尿病的重要分子靶点为对象，先通过体外和细胞试验研究乌苏酸及衍生物对糖苷酶活性和葡萄糖运输抑制作用，筛选能显著降糖的目标乌苏酸或衍生物。在此基础上，进一步研究乌苏酸或衍生物对葡萄糖转运体表达的影响，并通过建立动物模型，检测其对胃肠激素胰高糖素样多肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽分泌和表达影响，最后研究目标化合物与α-葡萄糖苷酶或胃肠激素的化学识别机制。预期从多个分子靶点分析目标化合物乌苏酸及其衍生物的降糖分子机制，为开发降糖新型药物提供科学基础。

结论摘要：

乌苏酸是一种五环三萜类天然化合物，广泛存在于中草药和植物当中，具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗糖尿病及降血糖等多种生物活性。本项目经过设计、合成、提取分离得到一系列的乌苏酸及衍生物，通过体外研究乌苏酸及衍生物对α-葡萄糖苷酶活性的影响，研究结果表明，与阳性对照组阿卡波糖相比，化合物2、3、4、5和8有相似抑制α-葡萄糖苷酶活性，其半抑制浓度分别为5.27，2.66，1.01，3.26和3.24μM，酶动力学分析得出化合物3为非竞争型抑制剂，化合物4，5和8为混合型抑制剂。体外研究乌苏酸衍生物对Caco-2细胞吸收葡萄糖的影响，在Na+存在和无Na+存在条件下，化合物3有显著的抑制作用，此机制是通过抑制葡萄糖转运体SGLT-1和GLUT-2的蛋白表达实现的。体内研究乌苏酸衍生物对STZ-糖尿病大鼠的降糖效果，结果表明，化合物3降低高血糖，降脂和抗氧化效果明显。与未经治疗的大鼠相比，化合物3能够通过增加血清胰岛素，总蛋白和白蛋白的含量而使糖尿病大鼠空腹血糖，体重及食物的摄入量接近恢复到正常大鼠水平。而化合物3，4具有降低血脂的活性，其作用主要是通过减少胆固醇和甘油三脂的总量而达到血脂降低的效果。化合物3通过在糖尿病大鼠的肾脏与肝脏中提高谷胱甘肽(GSH)和超氧化歧化酶（SOD）含量以及降低丙二醛（MDA）的含量从而达到抗氧化的作用。这些研究为开发高效低毒、降糖谱广、综合性能好的新一代降糖药物提供理论依据和实际指导。