中文摘要：

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性发展致死性的肺疾病，其特征为成纤维细胞异常增生活化和胶原等胞外基质大量合成和沉积，导致肺组织破坏。目前临床尚无有效的治疗方法，其诊断后的平均生存率只有2-5年，主要原因是对其发病机制尚不清楚。Fstl1基因编码一种可分泌的小分子糖蛋白，我们的前期研究证明它调控肺上皮细胞的分化，在肺发育过程中起重要作用。在他人建立的IPF病人基因microarray 数据库中，我们发现Fstl1表达明显上调，推测Fstl1是一个新的IPF相关基因。本课题将在临床，动物模型和细胞培养水平首次证明Fstl1参与肺纤维化发生过程，调节成纤维细胞的增值和活化，细胞外基质的合成；并深入研究Fstl1是否通过调节纤维化因子"TGF-b1"信号传递，影响上皮细胞向成纤维细胞转化的"EMT"过程，从而影响纤维化发生过程的作用机制；Fstl1 小RNA干扰的研究为IPF的临床治疗提供新靶点。

结论摘要：

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性渐进性发展且难以治愈的纤维化肺疾病。尽管肺纤维化的病理机制尚不十分清楚，但TGF-β1在肺纤维化中是关键的细胞因子,是纤维化发生的重要促进因素。因此，靶向TGF-β1信号通路是IPF临床治疗的有效策略。Fstl1是TGF-β1可诱导产生的分泌型胞外糖蛋白，它在胞外微环境中的功能还有待研究。本课题的研究结果显示Fstl1在IPF患者的肺组织和原代肺成纤维细胞中表达上调，同时在博莱霉素诱导的小鼠纤维化肺组织中也上调。Fstl1半倍缺失可抵抗博莱霉素诱导的肺损伤，杂合子小鼠Fstl1+/–纤维化症状明显减轻。分子机制研究表明，Fstl1在胞外水平通过促进TGF-β1信号传递调控myofibroblasts分化和fibroblasts活化。进一步，Fstl1特异的siRNA可在体外细胞培养中降低TGF-β1诱导的myofibroblasts分化和胞外基质合成，在体内动物疾病模型中减缓博莱霉素诱导的纤维化发生。我们的研究证实肺损伤诱导的Fstl1上调表达能促进myofibroblasts积累并导致纤维化发生。Fstl1是肺纤维化临床治疗的潜在的药物靶点。