中文摘要：

PACT/RBBP6是一个重要的p53负调控分子，前期我们建立了PACT 完全型基因敲除小鼠模型，纯合缺失小鼠胚胎致死于E7.5，p53敲除可挽救至E11.5，表明PACT为胚胎发育所必须、且调控p53在其中发挥了部分功能。但PACT调控胚胎发育与细胞增殖的详细机制仍不清楚。本项目拟利用分子、细胞、动物模型以及临床病例标本分析等多种技术手段，探讨PACT作为泛素连接酶的重要底物分子，揭示其调控细胞周期的机制，同时建立条件型基因敲除小鼠模型，分析临床肿瘤标本，探讨其肿瘤相关性。结果发现，PACT可结合转录抑制因子ZBTB38，并靶向ZBTB38泛素化降解，通过这一调节，调控G2/M期进程；重要的是，PACT敲低引起的G2/M阻滞可被ZBTB38敲低所阻断，确认了这一调控关系的生理重要性。对肿瘤样本筛查发现，PACT在人类肺鳞癌和肺腺癌中高表达。此外，我们设计并建立组织特异性PACT敲除小鼠模型，目前已经获得LoxP杂合子小鼠。这些结果加深了对PACT 生理功能的认识，揭示了PACT作为泛素连接酶的一个重要的降解底物，建立的动物模型为后续组织特异性的研究PACT生理功能奠定了重要的基础。