中文摘要：

通过对系统性红斑狼疮患者基因表达谱的分析，本项目申请者于2002年率先筛选到一批未经报道的SLE相关基因，提示IFN诱导的信号传导通路在SLE发病中起了重要作用，有关结果相继发表在《Rheumatology》和《Gene immunity》。接着通过实时定量PCR的独立大样本（149例SLE患者）与正常（219例健康人）比较验证，确定其中IFIT1这一新基因表达差异明显。然而迄今为止，IFIT1的功能未见任何报道。本研究小组已初步研究该基因的功能，通过建立稳定过表达转染细胞株，发现在T细胞中诱导细胞因子IL-4、IL-10的表达，通过基因干预技术(RNAi)实验，下调IFIT1的mRNA后,能部分下调IL-4和IL-10的表达，如能明确它和SLE中细胞因子分泌异常之间的关系，那将对勾画SLE特定的异常发病通路，为SLE的基因诊断、药物靶点的寻找，特异性治疗药物的开发奠定坚实的基础。

结论摘要：

目前对狼疮易感基因IFIT1免疫学功能知之甚少。本研究通过电转染及慢病毒shRNA干扰技术在淋巴细胞系Jurkat细胞中建立了较为稳定的IFIT1过表达及基因沉默体系，并在此基础上检测该基因对TCR抗原途径活化的淋巴细胞细胞因子表达的影响。结果表明IFIT1促进活化的淋巴细胞IL-8的表达。临床分析证实SLE患者外周血IFIT1水平与IL-8表达具显著相关性。对IL-8启动子区域含有AP-1、NF-KB和NFIL-6转录因子结合位点分别进行突变，构建带有IL-8启动子区域及不同突变体的报告基因重组质粒。应用双荧光素酶报告基因技术显示IFIT1基因通过上调AP-1实现对IL-8转录水平的调控。Western-blot进一步揭示IFIT1上调AP-1上游P-P38 MAPK水平。应用特异性P-P38 MAPK通路抑制剂SB203580能够抑制IFIT1对IL-8的上调效应。本研究提出IFIT1可能通过上调P38 MAPK途径促进TCR抗原途径活化的淋巴细胞IL-8的表达和分泌，参与SLE患者体内趋化因子"风暴"形成，从而造成终末器官损伤。此为下一步寻找药物靶点，干预疾病进程奠定坚实基础。