中文摘要：

中药醋制入肝传统理论充分体现炮制为中医临床辩证用药的特色。醋制入肝最具代表的莪术，其醋制后增强肝经疗效已为临床长期证实。但莪术及醋制入肝效应的理论依据至今未见相应研究，缺乏现代科学论据已严重影响其临床合理应用，成为制约中药现代化发展的瓶颈。针对上述问题及已有研究基础，将微透析及荧光成像技术，首次引入中药炮制理论研究领域并制定相应技术研究方案。通过微透析、活体荧光成像、炮制、物质基础、药理及计算机信息处理等有机结合，对入肝药理效应、肝分布、代谢酶及代谢产物等体内动态微观行为与整体调节作用进行研究。阐明莪术醋制入肝效应是以机体产生效应为核心、醋制产生效应物质的变化为基础、效应物质与机体相互作用的有机结合；是由莪术效应物质在肝组织分布时间延长或浓度提高、调节P450酶活性及代谢产物的变化等体现入肝效应假说的科学内涵。创新性地建立中药醋制入肝理论的研究方法及思路，为传统炮制理论现代研究提供示范。

结论摘要：

莪术为临床常用中药，生品长于行气消积，醋制后主入肝经血分，主治肝癌、淤胆型肝及气滞血瘀等疾病。本项目从炮制前后物质基础、药理效应、成分体内过程、代谢产物及代谢酶的角度对莪术“醋制入肝”的炮制机理进行研究。鉴定了莪术中20种代表性化学成分，醋制后Dehydrocurdione、Curcarabranol、Bisacurone的响应值有所升高，Curcumol、Turmerone、Procurcumenol、Dehydrocurdione、Curcarabranol、Bisacurone所占的比例呈升高趋势。莪术不同炮制品均具显著的抗血小板聚集效应和改善大鼠肝纤维化效应，醋莪术优于生莪术。建立了血液、肝脏双位点同步微透析系统，给予生莪术后莪术二酮和莪术醇的肝组织分布率分别为0.37±0.08、0.85±0.11，给予醋莪术后莪术二酮和莪术醇的肝组织分布率分别为0.55±0.09、0.86±0.09，醋莪术组莪术二酮的肝组织分布率有明显提高。采用荧光成像技术对莪术醇在裸鼠体内的吸收代谢过程进行可视化跟踪，结果莪术醇在体内呈现明显的肾排泄特点。裸鼠肺组织、脑组织有明显的荧光强度，肝脏由于表面积较大，其平均荧光强度稍弱，但总荧光光子数最高。采用UPLC-TOF/MS技术结合统计分析比较研究莪术醋制前后对胆汁代谢物组的影响，通过分析发现与机体脂代谢途径相关，因此推测莪术醋制后对机体的脂质代谢途径产生了重要影响，包括调控磷脂代谢、促进脂肪转化作用。生、醋莪术均能显著提高肝蛋白和肝微粒体CYP450含量，醋莪术作用要强于生莪术。单次给药，醋莪术对CYP1A2和CYP2E1的表达量显著下降，显著上调CYP3A4的表达量；多次给药后，生莪术显著上调CYP3A4的表达量，醋莪术显著提高CYP3A4的表达量，对CYP1A2和 CYP2E1的表达量显著下降，醋莪术提高CYP3A4表达量的作用强于生莪术。课题创新性地将微透析、活体荧光成像等现代技术融入“醋制入肝”这一传统炮制理论研究领域中，结果阐明莪术醋制入肝效应是以机体产生效应为核心、醋制产生物质的变化为基础、效应物质与机体相互作用的有机结合；是由莪术效应物质在肝组织分布时间延长或浓度提高、调节P450酶活性及代谢产物的变化等体现入肝效应假说的科学内涵。创新性地建立中药醋制入肝理论的研究方法及思路，为传统炮制理论现代研究提供示范。