中文摘要：

细胞因子介导的滑膜细胞活化在类风湿关节炎（RA）关节破坏中起重要作用。炎症体是近年来发现的一类细胞内多蛋白复合物，对炎性细胞因子的产生具有调控作用。我们前期研究发现，羧胺三唑（CAI）通过调节细胞因子发挥抗炎作用。为阐明炎症体和CAI在细胞因子介导的滑膜细胞活化中的相互作用机制，拟进行以下研究1.在大鼠佐剂性关节炎模型（AA）上，检测滑膜组织中炎症体各组分的mRNA和蛋白表达、细胞分布及在疾病中的变化，找出在滑膜炎症中具有重要意义的炎症体。2.分离培养滑膜细胞，利用炎症体的激活剂、抑制剂从正反两方面检测炎症体对滑膜细胞活化的影响，并探讨可能机制。3.研究CAI对炎症体调控滑膜细胞活化作用的影响及可能机制，寻找CAI的作用靶点。4. 整体水平上考察CAI对AA大鼠滑膜细胞活化、关节破坏的作用及机制。这将为阐明滑膜细胞异常活化导致关节损伤的病理机制以及CAI发展成治疗RA的有效药物提供依据。

结论摘要：

细胞因子在类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的关节破坏中起重要作用。炎症体是近年来发现的一类细胞内多蛋白复合物，对炎性细胞因子的产生具有调控作用。羧胺三唑（carboxyamidotriazole, CAI）是我们课题组长期以来一直研究的一个小分子化合物，具有很强的抗炎作用。在此基础上，本课题在RA的动物模型——完全弗氏佐剂诱导的大鼠佐剂性关节炎（adjuvant arthritis, AA）上，探讨了炎症体在AA滑膜组织中的表达、活性及变化情况，并观察CAI对AA大鼠炎症体活化和关节破坏的保护作用。结果显示（1）AA大鼠滑膜组织中炎症体各组分的表达、活性和变化情况2种亚型的NALP1在滑膜组织中表达，其中165kd的NALP1在AA大鼠中表达无改变，70kd的NALP1s在AA大鼠滑膜组织中明显升高。而AA大鼠滑膜组织中NALP3表达水平较正常大鼠明显降低。ASC蛋白和caspase-5在AA大鼠中的表达水平无改变。与正常大鼠相比，AA大鼠滑膜组织中Caspase-1活性显著升高。促炎细胞因子IL-1β和IL-18的前体以及成熟体在AA大鼠滑膜组织中的表达均增加。（2）CAI对AA大鼠具有明显的治疗作用，能够缓解AA大鼠体重的降低，减轻AA大鼠足爪肿胀度和多发性关节炎程度，改善AA大鼠关节放射学和组织病理学损伤，其作用机制可能与其降低滑膜组织中炎症体活化，抑制NF-κB和MAPKs通路，从而减少L-1β、TNFα和IL-6等细胞因子，以及VEGF，bFGF，MMP-1和MMP-3的水平，并降低滑膜细胞的过度活化和增殖有关。 上述结果为阐明CAI的抗炎作用靶点以及将CAI 发展成为治疗RA的有效药物提供的依据，也为筛选新的治疗RA药物和寻找新的药物作用靶点提供技术平台。