中文摘要：

蛋白质分子主要通过多个尺度的相互作用和构象涨落行使功能。常规分子模拟方法在刻画蛋白质功能运动时通常会面临精度/效率瓶颈。本项目中，我们将建立耦合蛋白质分子粗粒化模型与全原子模型的多尺度理论和计算方法。一方面通过多尺度方法将粗粒化模型的效率优势和全原子模型的精度优势相结合，实现蛋白质功能运动的高精度、高效率理论模拟，从而突破常规分子模拟方法的精度/效率瓶颈，拓广理论模拟在蛋白质功能运动研究中的应用范围。另一方面，将多尺度方法用于典型的具有重要生物学与医学意义的蛋白质分子体系的功能运动，包括细菌排出药物分子产生抗药性的分子机制、腺苷酸激酶完成催化后底物的释放过程及其与蛋白质大尺度构象运动的耦合、以及磷酸化转录后修饰对肿瘤抑制蛋白p53的结构与动力学的调制，进而介导细胞命运的物理机制等。我们将着重关注蛋白质分子机器在多个层次上相互作用与动力学的相互耦合机制，从多个尺度上揭示蛋白质功能运动特征。

结论摘要：

蛋白质分子主要通过多个尺度的相互作用和构象涨落行使生物功能。常规分子模拟方法在刻画蛋白质功能运动时通常会面临精度/效率瓶颈。例如，全原子分子模拟方法尽管精度较高，但计算效率较差，很难用于模拟时间尺度在微秒以上的蛋白质分子动力学过程。相反地，粗粒化模拟方法尽管可以有很高的模拟效率，能够模拟毫秒以上时间尺度的分子过程，但是粗粒化模型的力场精度通常都很差。如何克服传统分子模拟方法的瓶颈是近年来理论生物物理领域人们关注的重要问题。本项目中，为了解决上述问题，我们基于统计物理理论，在前期工作的基础上，发展了耦合蛋白质分子粗粒化模型与全原子模型的多尺度理论和计算方法，即基于原子相互作用的粗粒化模型(AICG2+）。该多尺度方法将粗粒化模型的效率优势和全原子模型的精度优势相结合，能够实现蛋白质功能运动的高精度、高效率理论模拟，从而突破常规分子模拟方法的精度/效率瓶颈，拓广理论模拟在蛋白质功能运动研究中的应用范围。基于AICG2+模型以及其他分子模拟和采样算法，我们针对具有重要生物学与医学意义的蛋白质分子，如腺苷酸激酶、钙调蛋白、肿瘤抑制蛋白p53、输运蛋白、II-型分子伴侣蛋白质机器等，进行了系统研究。主要结果如下1）发现了腺苷酸激酶多路径折叠网络特征以及腺苷酸激酶底物释放过程的分子机制；2）提出了打结蛋白实现正确折叠的可能机制；3）构建了别构蛋白折叠理论模型，提出了能量面的别构特性对别构蛋白钙调的折叠阻挫效应以及机械力对别构蛋白折叠机制的调制机制；4）研究了磷酸化对肿瘤抑制蛋白构象分布以及靶蛋白MDM2识别机制的调制机制；5）研究了蛋白质分子机器II型分子伴侣以及输运蛋白的功能运动；6）研究了溶剂和磷酸化对蛋白质主链构象内禀倾向性的调制机制；7）研究了与神经退行性疾病相关蛋白的淀粉样聚集机制。本项目结果一方面扩展了理论模拟能够研究的生物大分子功能过程范围，促进高性能计算机在分子生物物理学领域的应用，另一方面对具有复杂能量面的蛋白质折叠问题和辅助因子调控的蛋白质功能运动微观物理机制具有重要的意义。本项目主要结果共发表论文11篇，其中两篇论文发表在美国科学院院刊PNAS上，并被邀请在Curr.Opin.Struct.Biol.撰写综述论文。本项目发表的论文，项目负责人为第一作者或通讯作者。