中文摘要：

目前药物筛选主要针对化合物对靶标作用的活性，未能充分考虑药动学性质，这使其成为许多候选药物淘汰的主要原因之一。对于口服药物，低且差异性大的生物利用度(BA)是进一步开发受阻的关键因素，因此建立口服药物及其制剂的BA和生物等效性(BE)快速筛选模型将有利于提高新药研发的速度和效率。本课题旨在理性药物及制剂设计思想的指导下，解析影响药物吸收各基本过程(溶解或溶出、膜转运和肝代谢等)的分子结构性质，并建立相关各基本过程in vitro高通量测定方法及基于结构in silico的BA预测模型。但是口服药物吸收是一个相当复杂的过程，in silico和in vitro显得相对简单，因此将in silico/in vitro与可很好模拟药物体内吸收全过程的ACAT生理模型偶联起来预测药物及制剂的BA/BE，建立体内外相关性，确定最适体外溶出条件和判断制剂是否可以生物豁免。前期工作表明本课题可行性良好。

结论摘要：

新药研发是一个风险大、投资多、历时长的过程。一个成功的新药必须满足药效、安全性和药动学这三方面的严格要求，任何一方面达不到要求，均会导致新药研发的失败。统计数据表明，临床前研究的化合物中仅有约1/10能进入临床研究，而进入临床研究的化合物中也仅有大约1/5能最终进入市场。制药企业越来越认识到新药的成功开发不仅仅要求化合物具有良好的有效性及选择性，同时必须具备理想的药动学性质。对于口服药物而言，生物利用度（BA）低且差异性大是进一步开发受阻的关键因素，因此建立口服药物及其制剂的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）快速筛选模型，不仅可以在新药研发早期筛选、结构优化先导化合物；而且随着模型的完善，还可以在新药研发后续阶段指导制剂的设计与评价。本课题通过in silico/in vitro和ACAT等药动学模型，对研发不同阶段得到的化合物进行药动学性质的筛选。基于in silico方法预测Peff、分布容积、血浆蛋白结合率和肝代谢清除率以及药物的口服生物利用度；采用in vitro方法分别测定肝清除率、小肠膜通透性、溶解度和血浆蛋白结合率；并将In silico/in vitro数据代入ACAT模型预测大鼠口服生物利用度，比较模型的预测准确性；针对溶出限速吸收的BCSⅡ类药物，采用模拟体内环境的体外溶出方法并结合ACAT模型，建立IVIVC和评价制剂BE；对具有不同吸收特征的BCS III类药物，应用ACAT模型在实测体内数据验证的基础上，考察其体内吸收受体外溶出影响的敏感性，总结出BCS III类药物速释制剂的生物豁免规律。截至到目前，基于本课题的研究成果已发表文章9篇，其中SCI收载7篇，获得2项授权专利，在国内外学术会议上进行1次墙报交流和大会报告交流1次，达到了我们预定目标。