中文摘要：

随着膜分子生物学的发展，科学家们已发现肠道黏膜丰富地表达着各种药物转运蛋白，它们在药物的小肠吸收和分泌过程中扮演着重要角色，其中寡肽转运蛋白(PEPT1)在提高口服吸收方面最受到关注。通过对母体药物分子进行巧妙的结构修饰来靶向肠道PEPT1，以提高药物口服吸收和成药性，已经成为一种非常有前景的策略。去羟肌苷(didanosine, DDI)是核苷类抗HIV病毒的药物，由于膜渗透性差，酸中不稳定而导致低的口服生物利用度，个体差异性大。我们以肠道PEPT1为靶点设计系列DDI 5'氨基酸酯拟肽类前药，并从与PEPT1亲和性和化学稳定性两方面对前药进行考察和筛选；结合药物理化和结构参数，建立定量结构－亲和性/稳定性关系，指导前药的合理设计；选择适宜的前药进行大鼠和犬体内药动学研究，考察体内活化机制、种属差异和药动学行为，并筛选出最佳候选前药。前期工作表明本课题可行性良好。

结论摘要：

随着膜分子生物学的发展，科学家们已发现肠道黏膜丰富地表达着各种药物转运蛋白，它们在药物的小肠吸收和分泌过程中扮演着重要角色，其中寡肽转运蛋白(PEPT1)在提高口服吸收方面最受到关注。通过对母体药物分子进行巧妙的结构修饰来靶向肠道PEPT1，以提高药物口服吸收和成药性，已经成为一种非常有前景的策略。本课题紧紧围绕肠道PEPT1靶向的前药设计及提高药物口服吸收来开展工作。去羟肌苷(didanosine, DDI)是核苷类抗HIV病毒的药物，由于膜渗透性差，酸中不稳定而导致低的口服生物利用度，个体差异性大。本课题以去羟肌苷作为模型药物，以肠道PEPT1为靶点设计系列DDI 5’氨基酸酯拟肽类前药，并从与PEPT1亲和性和化学稳定性两方面对前药进行考察和筛选，揭示了氨基酸拟肽类前药可提高药物的小肠渗透性及在胃酸中的稳定性；结合药物理化和结构参数，建立定量结构－亲和性/稳定性关系，用于指导前药的合理设计；选择适宜的前药进行大鼠和犬体内药动学研究，考察体内活化机制、种属差异和药动学行为，并筛选出最佳候选前药5’-O-L-缬氨酰-去羟肌苷，揭示了拟肽类前药在体内能快速活化为去羟肌苷发挥药理活性，口服生物利用度从7.9% 提高至47.2%，这样的课题研究成果为新药的研发节省了时间及经济成本，符合我国的新药创制国情。截至到目前，本课题已发表5篇文章，正在投稿1篇，其中3篇为SCI收载，申请专利一项，达到了我们初始定的目标。