中文摘要：

吲哚胺2，3－双加氧化酶（IDO）是肝外催化色氨酸沿犬尿氨酸途径（KP)分解代谢的限速酶。IDO 及KP 在人类多种疾病诸如肿瘤免疫逃逸和阿尔茨海默病的发病机制中起重要作用，有效地抑制IDO是治疗这些疾病的新方略。现有的IDO抑制剂抑制效力低下，难以作为药物应用。本项目制备了重组人IDO,以此建立了IDO活性检测系统,发现真菌Calonectria IFO30427具备良好的IDO抑制活性，其活性成分主要集中在乙酸乙酯提取部位。采用活性导向分离法对有效部位的系统分离获得了15个化合物，其中5个具有较好的IDO抑制活性；确定结构、进行结构修饰、归纳构效关系，发现含有自由NH的生物碱尤其是三氮唑类化合物具有开发优良IDO抑制剂的潜力；化学合成一系列三氮唑类化合物进行筛选；从具有AD或肿瘤治疗作用的天然药物尤其是生物碱中筛选IDO抑制剂；考查肿瘤细胞与淋巴细胞共培养体系中IDO抑制剂对T细胞的增殖及活性的影响，使用小鼠移植肿瘤细胞模型考查它们对肿瘤细胞生长的影响,以研究这些活性化合物的抗肿瘤免疫逃逸作用及机制。为探索新结构、高活性、以IDO为靶点的肿瘤免疫新药物提供先导化合物及科学依据。