中文摘要：

奥氮平是治疗精神分裂症主要临床用药，但30-60%患者服药后发生以胰岛素抵抗（IR）为核心的代谢紊乱，发生机制不明。巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）具有调节多种细胞因子的功能，在IR网络调控中起重要作用，但奥氮平诱导IR是否通过MIF途径尚不清楚。我们前期研究发现奥氮平治疗后患者血浆MIF明显增高；在培养的骨骼肌和心肌细胞中奥氮平可刺激MIF高表达；而重组MIF蛋白明显抑制胰岛素通路蛋白Akt活性。我们假设MIF通过抑制胰岛素信号PI3K/Akt调节奥氮平诱导的精神分裂症患者IR。本研究将①探索MIF与奥氮平诱导精神分裂症患者IR的关系；②应用MIF基因敲除小鼠揭示MIF在奥氮平诱导IR分子机制中的作用；③研究MIF是否通过抑制胰岛素信号PI3K/Akt通路来调节奥氮平诱导IR。本课题将MIF作为一个新靶点，为揭示抗精神病药物诱导代谢紊乱的发病机制奠定基础，为其防治提供新思路。

结论摘要：

奥氮平是治疗精神分裂症主要临床用药，但患者服药后发生严重的代谢紊乱，且发生机制不明。巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）在胰岛素抵抗网络调控中起重要作用，但奥氮平诱导代谢紊乱是否通过MIF途径尚不清楚。本研究成果发现奥氮平给予首发未用药精神分裂症患者两个月后，血浆MIF水平增高，并且升高程度与糖脂代谢紊乱程度呈正相关。在动物水平，奥氮平处理后小鼠下丘脑MIF水平升高，AMPK信号通路激活，摄食量增加。同时MIF在皮下脂肪组织中表达升高，释放增加，进而血浆中MIF水平升高，导致全身代谢紊乱和脂肪分布异常。而MIF基因敲除后可有效逆转奥氮平诱导的代谢紊乱，小鼠摄食量恢复至与野生型对照组相当水平，全身性胰岛素抵抗缓解。这一结果提示MIF有可能成为控制奥氮平诱导的代谢不良反应的新的药物靶点。