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中文摘要：
坚持化学与生物学结合，围绕苔藓植物，建立了高通量发现苔藓植物中联苄类化合物的方法；在对100余种苔藓植物初筛的基础上，对40余种苔藓植物进行了系统的化学成分研究，发现联苄、萜类等化合物300余个，新结构化合物80余个，具有明显生物学活性的化合物20余个；系统研究并揭示了苔藓植物成分抗真菌和逆转真菌耐药的作用机制；首次发现联苄化合物为新型结构的微管蛋白抑制剂，在抗真菌和抗肿瘤方面有其独特之处；建立了组织培养、化学合成制备有效化合物的方法；形成了完整的苔藓植物化学与生物学的研究体系，为开展以天然产物为先导物创制新药奠定了研究基础。此外，发现新结构的天然多酚类化合物等30余个，对其体内抗氧化，保护心肌氧化损伤等生物活性进行了较深入的研究。先后承担国家自然基金重点项目、面上项目，973子课题等十余项，共发表SCI论文60余篇，被引用250余次，申请专利19项；出版苔藓研究著作1部，获新药证书2项。
英文摘要：
Bryophytes；chemical constituents；antifungal activity；anticancer activity；biosynthesis
结论摘要：
完成了33种苔类植物和13株苔藓或地衣内生菌的化学成分研究，共获得各类化合物627个，其中新化合物224个。实现了地钱素C、片叶苔素D和羽苔素E的全合成，此基础上共设计、合成得到55个结构新颖的双联苄类衍生物。进行了双联苄类化合物抗真菌活性研究，发现片叶苔素D (RD)可激活线粒体内的caspase系统，引发白色念珠菌细胞凋亡。RD通过抑制Ras1-cAMP-PKA信号通路相关基因的转录表达，抑制白色念珠菌菌丝和被膜的形成，还可诱导编码法尼醇合成酶的基因表达，促进法尼醇合成，进而抑制白色念珠菌由酵母态到菌丝态的转变。老龙皮酸B (RAB)可使白色念珠菌线粒体膜电势增高，功能受损，ROS增多，造成细胞凋亡和坏死。RAB通过诱导法尼醇合成酶Dpp3的表达，增加法尼醇的含量，抑制菌丝形成，降低真菌的毒力，以上作用在线虫模型中亦得到证实。RAB与唑类联用还可影响菌丝的形成进而抑制被膜的形成，在小鼠白色念珠菌系统性感染模型中得到证实。进行了双联苄类化合物抗肿瘤活性研究，发现地钱素C可使A172和Hela细胞阻滞在G2/M期，同时时间和浓度依赖地降解细胞微管蛋白，抑制微管聚合。地钱素M可抑制蛋白酶体，激活内质网应激信号途径PERK/eIF2α，并抑制PI3K/Akt/mTOR途径，诱导自噬和细胞死亡。体内、外实验均证实，RD可靶向拓扑异构酶II，诱导DNA损伤，抑制损伤后修复，发挥抗肿瘤作用。RD的Mannich碱衍生物RD-N可累积在溶酶体中，引起溶酶体膜通透性增加，释放组织蛋白酶，cathepsin B从溶酶体中释放入核后，通过降解修复蛋白BRCA1而引起DNA损伤，动物体内实验中RD-N组的瘤块显著小于etoposide组。以钝鳞紫背苔为样本，完成了其中双联苄生物合成的关键酶苯丙氨酸脱氨酶、4-羟基肉桂酰辅酶A连接酶、羧酸茋类合成酶的克隆和功能鉴定。以野生原植物叶状体，建立了钝鳞紫背苔组织培养体系，完成了在营养贫乏、磷铁胁迫、干旱胁迫等条件下和改变培养基pH、培养温度、激素等情况下愈伤组织中主要化学成分的生物调控规律研究。本课题现已发表论文45篇，出版专著1部，仍有多篇论文已投稿或正在整理之中。已毕业博士9名，硕士7名，出站博士后2名；目前仍有7名博士生和3硕士生在读。
成果综合统计
期刊论文
会议论文
专利
获奖
著作
期刊论文
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