中文摘要：

细胞的增生、肥大并最终纤维化是疾病慢性进展的共同细胞学特征。肾小球系膜是维持肾小球毛细血管袢的结构基础，系膜细胞上述改变是肾病进展并最终导致肾小球硬化的重要机制。本课题采用同步流式细胞术、免疫组化及核酸蛋白分析和蛋白芯片等技术首次研究中药虫草提取纯化分子ISP-I对肾脏系膜细胞表型转化、增生、肥大、凋亡的影响,分析凋亡的细胞周期时相特异性及其与细胞周期调节蛋白、凋亡分子的关系，提出其抑制系膜细胞增生、肥大的关键在于对细胞周期调节蛋白Cyclin/CKI（CyclinD1、E、B、A及P21、P27）表达强度及时序性调控，以阐明ISP-1阻抑系膜细胞活化、增生、肥大的细胞分子机制，揭示虫草治肾功效的物质基础可能就是ISP-1，提供肾病治疗切入的靶点，不仅对发挥我国中草药资源优势，开拓肾病治疗新途径，而且对认识疾病进展共同细胞分子机制有重要意义。

结论摘要：

肾小球系膜细胞的增生、肥大是肾脏病进展的重要环节，如失控将导致肾小球硬化。本课题首次研究了来源于中药冬虫夏草的新型免疫调节剂ISP-Ⅰ对系膜细胞增生、肥大的干预作用。结果发现1. ISP-Ⅰ通过下调系膜细胞cyclinD1和cyclinE的表达，显著抑制系膜细胞增生；2. ISP-Ⅰ能同时下调Cyclin D1、Cyclin E和P21的表达，阻滞细胞周期进程，抑制高糖诱导的系膜细胞肥大；3. ISP-Ⅰ通过影响一系列细胞周期调节蛋白及凋亡相关基因谱的表达，直接诱导系膜细胞凋亡；4. ISP-Ⅰ的衍生物FTY720能显著降低5/6肾切除大鼠的24小时尿蛋白量，防止肾小球硬化，其作用与降低肾小球细胞cyclinE表达，增加p27表达和减少Col-Ⅳ、FN聚积有关；5. ISP-Ⅰ的衍生物FTY720能显著减轻系膜增生性肾炎模型大鼠肾脏病变程度，作用较环孢霉素A更强，减少尿蛋白作用相似，其机制与上调系膜细胞p27表达，诱导凋亡有关。上述结果表明ISP-Ⅰ通过调节细胞周期调节蛋白表达，抑制系膜细胞的增生、肥大，对系膜增生性肾炎和肾小球硬化有显著的治疗效应，可能是冬虫夏草治疗肾病的关键物质。