中文摘要：

IgA肾病是由多聚的IgA1（pIgA1）在肾小球系膜区沉积所致，常由粘膜抗原刺激所引发。pIgA1主要由骨髓浆细胞产生，存在糖基化异常，被称为致肾病的pIgA，其分泌细胞的来源不清楚。Peyer小结是B细胞分化成为分泌pIgA浆细胞的主要诱导部位，我们刚完成的课题发现在IgA肾病模型中，主要是B220+IgA+ 淋巴细胞提早离开Peyer小结，迁移到骨髓。基于上述发现，我们认为在滤泡辅助性T细胞（Tfh细胞）的作用下，分泌致肾病的pIgA的细胞在Peyer小结诱导分化产生，并可能因S1P1表达时序改变而向骨髓迁移增多。本项目是上一课题的延续，拟采用整体动物模型、体外模拟共培养、细胞免疫方法、活体细胞显像以及阻断B细胞迁移信号通路来进行研究，以阐明致肾病的pIgA分泌细胞的诱生和迁移机制。本研究从新的视角探讨IgA肾病发病机制，为开拓该病治疗新途径提供依据。

结论摘要：

pIgA的产生以及在肾小球系膜区沉积是IgA肾病的发病原因。为了证实Tfh可能诱导B细胞分化成为分泌pIgA浆母细胞及其向骨髓的错位迁移在IgA肾病的发病中起关键作用，本研究应用牛血清白蛋白、葡萄球菌肠毒素成功诱导IgA肾病小鼠模型，检测发现该IgA肾病模型中肠道Peyer结Tfh细胞功能增强，Tfh细胞及相关细胞因子在诱生B细胞成为分泌IgA的浆母细胞及半乳糖缺乏的IgA1过程中起关健的调节作用，参与IgAN发病。进一步通过临床标本的检测及患儿外周血Tfh与初始B细胞共培养提示IgAN患儿Tfh细胞数量和功能均增强，促使B细胞发生IgA抗体类别转换及IgA分泌增多，免疫抑制剂可能通过抑制T细胞系降低Tfh比例而达到缓解IgAN病情的作用；功能增强的Tfh细胞及高表达的细胞因子IL-21, TGFβ1诱生B细胞生成Gd-IgA1，参与IgAN发病。ELISA测定血清Gd-IgA1水平提供了一种无创性诊断IgAN的指标。IgA肾病小鼠模型Peyer小结中IgA+ B淋巴细胞体内迁移示踪实验提示IgA+ 细胞在体内主要向骨髓迁移， 其迁移机制与Peyer小结B淋巴细胞分化过程中S1P1表达变化及Tfh细胞因子如IL-4、TGF-β1对于B淋巴细胞S1P1的表达调控有关，这些研究表明Tfh可增加B淋巴细胞从次级淋巴器官的迁出，从而进入血液淋巴细胞循环。本课题在很大程度上更新了目前对该病发病机制的认识，从一个全新的视角来理解该病发生，也为该病开辟了新的干预途径。本课题培养博士研究生2名，硕士研究生2名。关键词IgA肾病；滤泡辅助性T细胞； Peyer's 小结；TGF-β1；白介素-21