中文摘要：

前列腺癌为欧美等发达国家男性中致死率最高的恶性肿瘤，在我国发病率增长也很快。雄激素受体（AR）是前列腺癌的一个至关重要的调节因子，其拮抗剂被广泛地应用于前列腺癌的治疗。作用于AR结合位点AF2及BF3的Coactivator结合抑制剂，通过直接与Coactivator竞争或直接干扰Coactivator和AR的结合，抑制AR转录活性，为发展新一代的AR抑制剂的契机。本项目计划为基于AR的AF2及BF3结合位点的合理药物设计。在其结构生物学信息基础上，结合计算化学，化学合成及生物测活等手段，分三步进行1）基于结构的先导化合物生成； 2）先导化合物的优化；3）多键作用先导化合物设计。本项目期望发展得到具有纳摩级的Coactivator结合化学小分子抑制剂，并在此基础上发展新一代的前列腺癌治疗药物。

结论摘要：

前列腺癌为欧美等发达国家男性中致死率最高的恶性肿瘤，在我国发病率增长也很快。雄激素受体（AR）是前列腺癌的一个至关重要的调节因子，其拮抗剂被广泛地应用于前列腺癌的治疗。基于雄激素受体AR的抗前列腺癌的药物设计仍然为当前抗前列腺癌药物研究的热点之一。作用于AR结合位点AF2 及BF3 的Coactivator 结合抑制剂，通过直接与Coactivator 竞争或直接干扰Coactivator 和AR 的结合，抑制AR 转录活性，为发展新一代的AR 抑制剂的契机。我们以下三个方面的工作1）进行广泛的AR的LBD（ligand binding domain）晶体结构的分析，并根据其结合位点（HBP，hormone binding pocket; AF2; BF3）进行分析, 基于AR的AF2结合位点候选化合物（lead）生成, 基于BF3结合位点候选化合物（lead）生成; 2)分别建立基于作用于BF3和AF2结合位点小分子化合物结构的药效团，根据药效团模型，对生成的候选化合物进行进一步的筛选优化；3）建立基于AR活性的生物分析方法，对得到的化合物活性进行了分析，得到了几个有较好活性的化合物。