中文摘要：

Homocamptothecin(hCPT)类拓扑异构酶I抑制剂是近年来抗肿瘤药物研究的一个非常有发展前途的方向。我们2002年结题的国家自然基金项目（39970874），已阐明了CPT类化合物与拓扑异构酶I 和DNA相互作用模式和靶酶的主要活性位点，建立了拓扑异构酶I抑制剂分子设计的模板。本项目是其延续课题，采用多重拷贝同时搜寻(MCSS)技术，寻找hCPT结合位点的活性分子片断，连接hCPT骨架和活性分子片段，建立hCPT类抗肿瘤活性化合物的虚拟组合库，并通过计算机辅助活性、选择性和ADME性质评价，优化组合库。设计一条产率高、成本低、易于衍生化的hCPT衍生物全合成路线，合成组合库中优选出来的全新结构的hCPT衍生物50 ~100个，筛选出抗癌活性高、毒性低有新药开发价值的新化合物单体3 ~ 5个，申请国家发明专利1~2项，发表论文4~6篇。

结论摘要：

本项研究通过高喜树碱（homocamptothecin,hCPT）分子的分子柔性对接研究构建了hCPT-Topo I-DNA 三元复合物模型的三维结构。采用进化追踪分析识别得到重要的靶酶结合位点疏水性氨基酸残基Ala351、Met428、Pro431和致耐药性氨基酸残基。采用多重拷贝同时搜寻(MCSS)技术寻找药物结合位点内的活性分子片断，在此基础上建立hCPT类抗肿瘤活性化合物的虚拟组合库，并通过计算机辅助活性、选择性和ADME性质对新设计分子进行评价。打通了一条产率高、成本低、易于衍生化的hCPT衍生物全合成路线，合成组合库中优选出来的五大类全新结构的hCPT衍生物85个，将经体外筛选得到的20多个高活性化合物进行体内动物活性测试，筛选出抗肿瘤活性高、毒性低有新药开发价值的新化合物单体4 个。