中文摘要：

近年来，深部真菌感染发病率大幅上升，临床上急需新型的抗真菌药物。我们前期在自然基金重点项目30430750的资助下，针对抗真菌重要药靶- - 羊毛甾醇14a-去甲基化酶(CYP51)开展了大量研究工作，初步阐明抗真菌药物的分子作用机理，并成功发现三大类极具前景的抗真菌先导化合物。本课题准备在此基础上对其进行优化设计和类药性研究，加速先导化合物转变成为候选药物的进程。本课题拟首先建立一项先导化合物优化设计技术，提高先导化合物优化设计的效率。其次，阐明抗真菌药物独有的类药性规律并建立一个高通量类药性筛选平台，将ADME性质的计算机理论预测和整体动物水平的高通量筛选有机结合起来，指导抗真菌先导化合物的优化设计。最后，运用建立的先导物优化设计技术和高通量类药性筛选平台对抗真菌先导化合物进行优化设计、合成和筛选，实现先导化合物药效和类药性全方位的提高，发现1～2个抗真菌候选新药进入临床前研究。

结论摘要：

本项目基于片段库构建、药靶环境中的分子组装和集成式虚拟筛选技术，建立一项先导化合物发现和组合优化技术。计算分析得到抗真菌药物类药性规则，并建立了首个三唑类抗真菌药物高通量药代筛选（级联给药）动物模型。建立并打通了三唑类抗真菌药物的不对称合成路线。将所建立优化设计、不对称合成和药代筛选技术平台运用于唑类和苯并咪唑类抗真菌先导结构的优化，合成得到新化合物200余个。发现数十个广谱、高效的抗真菌新化学实体，并通过高通量药代筛选发项唑类候选药物ZYQ-2和咔啉类候选药物C43具有较好的口服吸收和成药前景，目前正在进行早期的临床前评价。将先导物发现和优化技术拓展应用于吴茱萸碱等抗肿瘤先导化合物的结构优化，发现高活性抗肿瘤候选新药分子。本项目已经发表研究论文17篇，邀请综述3篇，申请国家发明专利7项，其中4项已获得授权。