中文摘要：

肿瘤细胞核靶向纳米药物载体，可将DNA毒化药直接输送至细胞核，同时避开细胞膜和细胞内各种抗药机制，导致超过细胞修复能力的大量DNA损伤或拓扑异构酶抑制，从而将高效诱导肿瘤细胞凋亡，显著提高疗效。然而目前文献报道的用于体内肿瘤细胞核靶向纳米药物载体的结构和生物相容性亟需改进，载体在细胞内输送过程和核定位机理不够明确，药物传输过程中树枝状大分子拓扑结构与载体性能的关系有待揭示。本项目以2，6-二氨-N-(2-巯乙基)己酰胺和2－甲基丙烯酰氧基乙基丙烯酸酯作为"不对称单体对"，利用"双点击反应"高效合成新型可降解树枝状大分子，应用于体内肿瘤细胞核靶向药物输送。通过采用流式细胞仪、活体成像等多种生物技术进行体外和体内表征，揭示纳米药物载体在细胞内输送过程和核定位机理，树枝状大分子拓扑结构与载体性能的关系，为进一步指导设计合成具有更高效率和核定位能力的纳米药物载体提供新的理论指导。

结论摘要：

恶性肿瘤严重危害人类健康，化学治疗是除手术外最重要的治疗手段，尽管大多数癌症病人在化疗初期对药物有所反应，但最终肿瘤细胞的耐药性机制往往导致化疗失败、病人死亡。因此，研制能够靶向肿瘤细胞器的智能纳米药物载体，从而将抗癌药物直接输送至其作用靶点，使药物同时避开各种抗药机制成为重要课题。本项目通过寻找具有“双点击反应”特点的新“不对称单体对”、改造现有抗癌药物和新的反应性溶剂制备合成新型智能药物输送载体。本项目设计完成了利用亚磷酸酯与伯胺的高效反应，以及巯基与甲基丙烯酸双键的点击化学，构建了一种基于磷脂键的可包阿霉素的树枝状大分子药物载体；以没食子酸通过酯键来构筑可降解树枝状大分子，体外实验表明负载阿霉素的药物载体通过细胞内吞途径进入肿瘤细胞，尤其在耐药细胞系中的摄取和蓄积较小分子阿霉素显著增加，表现出良好的体外抗肿瘤活性。进一步的动物实验证实与小分子阿霉素原药相比，以树枝状纳米药物载体负载的阿霉素，具有体内药动学特性改善、毒副作用显著降低、安全性明显提高、抗癌效果理想等优势；将乳酸既做溶剂又做反应物，将壳聚糖和原位生成的丙交酯采用原位开环聚合法制备两亲性聚合物药物载体，既是疏水性药物载体，又是一种具有应用前景的基因载体材料。