中文摘要：

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性运动神经元变性疾病，其病因和发病机制不明。近期的研究发现其致病蛋白为TDP-43，即原本为核蛋白的TDP-43在细胞质异常聚集在包涵体内。我们前期的研究表明，ALS神经元胞体和突起中，以及TDP-43阳性包涵体内15d-PGJ2表达异常增高；15d-PGJ2通过其环戊烯基，影响细胞TDP-43蛋白的表达、溶解性及亚细胞定位，相似于ALS致病蛋白TDP-43的变化，提示15d-PGJ2是ALS的一种内源性修饰子。本研究拟在前期工作基础上，采用细胞水平的免疫沉淀、质谱分析等技术，筛选并鉴定15d-PGJ2对TDP-43修饰过程中与TDP-43相互作用的候选蛋白，并观察候选蛋白过表达或表达沉默对细胞TDP-43的影响，进而通过ALS患者脑组织标本，研究其在ALS包涵体形成的作用，从而为探索ALS发生发展的分子机制和寻找新的治疗靶点奠定基础。

结论摘要：

本研究首次发现（1）体外in vivo或in vitro细胞实验证明了p62与TDP-43的生理性相互作用，同时，这种相互作用在泛素存在下被增强了。（2）通过细胞过表达候选蛋白p62（瞬时转染）或基因沉默p62（siRNA干扰）两种方法，发现p62参与TDP-43的片段化（35kDa）的蛋白降解过程，而非全长。（3）p62蛋白不仅在额颞叶退化（FTLD-TDP，其致病蛋白也为TDP-43）脑组织，在对照组也与TDP-43发生相互作用。FTLD-TDP脑组织p62免疫沉淀了较少量的TDP-43。上述研究结果提示病理情况下TDP-43与p62的相互作用被阻碍了，而这种减少的二者相互作用可能参与了ALS疾病的病理进程。