中文摘要：

抗癌抗生素力达霉素（LDM）是具有我国自主知识产权的烯二炔类新结构天然化合物，现正进行一期临床研究。LDM强烈杀伤癌细胞的作用与其新颖化学结构和特异的作用机制密切相关。用细胞生物学和分子生物学技术如用Hoechest33342和PI双染细胞观察染色质凝集，用线粒体特异染料和DNA特异染料双染观察细胞死亡特性，用氮气和BrdU双阻断法观察细胞周期相关分子变化，用Mercury Pathway Profiling Systems观察转录因子的变化，从细胞和分子水平描述力达霉素诱导人癌细胞的凋亡特征与临床常用药丝裂霉素C等诱导典型凋亡相比较，探索LDM诱导人癌细胞凋亡与非caspases凋亡通路的关系，证明其独特的凋亡类型与非caspase凋亡信号通路有关，至少早期不依赖于caspase活性。此研究有助于解释LDM对癌细胞的高效活性，对丰富抗癌药分子药理学和LDM的临床应用都有理论和实践意义。

结论摘要：

抗癌抗生素力达霉素（LDM）是具有我国自主知识产权的烯二炔类新结构天然化合物，现正进行二期临床研究。LDM强烈杀伤癌细胞的作用与其新颖化学结构和特异的作用机制密切相关。本项目从细胞和分子水平详细描述了力达霉素诱导人癌细胞的凋亡特征，证明其独特的凋亡类型与非caspase凋亡信号通路有关，至少早期不依赖于caspase活性。主要成果有LDM诱导的染色质凝集形态和比例与其剂量明显相关；较低剂量（0.1μmol/L以下）LDM能迅速激活肿瘤细胞线粒体凋亡通路，促进p53和bax蛋白的表达，诱导细胞色素c释放；较高剂量（1μmol/L）LDM则不影响线粒体膜电位和线粒体凋亡通路；较高剂量LDM 可迅速断裂DNA而不依赖于caspase活化；caspase抑制剂可以抑制低剂量LDM的杀伤作用而不影响高剂量LDM的效应；LDM 还具有特异性降解组蛋白H1的活性等。此研究有助于解释LDM对癌细胞的高效活性，对丰富抗癌药分子药理学和LDM的临床应用都有理论和实践意义。