中文摘要：

本项目以设计具有多巴胺受体D2拮抗、5-羟色胺受体5-HT1A激动双重功效新型非典型抗精神病药物候选分子为具体研究对象，以我们通过计算机辅助药物设计发现的2个新结构类型高活性具有D2拮抗/5-HT1A激动双重功效分子FW-001、FW-002为先导化合物，基于初步构效关系及分子作用机制设计A-H八个系列80～100个化合物进行合成及分子水平、细胞水平药理毒理测试，确定有苗头的新结构类型候选分子进行体外实验及初步药代研究，阐明其与受体的作用方式及激动剂转导信号的分子基础。另一方面，本项目采用前沿"动态虚拟筛选"技术，以期发现更多新结构类型目标分子。本研究结果为新型抗精神病药物的研发奠定基础及提供了一定数量作用机制明确且具有初步药理药代数据的高活性新结构类型非经典抗精神病候选分子。

结论摘要：

本项目以申请书中设计的具有多巴胺受体D2阻滞或5HT1A受体激动新型非典型抗精神病药物候选分子FW-001、FW-002，及天然产物活性成分千金藤啶碱FWDP01为先导化合物，共合成了A-H八个系列150余个化合物，进行了分子水平、细胞水平、动物水平药理测试及初步PK性质研究，通过多轮构效关系研究，阐明了此类化合物的分子机制，及其与受体的作用方式及激动剂转导信号的分子基础。本项目成功发现了50余个新结构类型的nM量级的高活性化合物，为抗精神分裂症药物提供了更多新结构类型的候选分子。在本项目资助下，已在国内外高影响因子著名杂志等发表标注本项目编号的研究论文9篇，申请专利6项，授权专利1项，参编教材1部（主要编写人,参编字数8万字），待发表研究论文2篇。