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中文摘要：
针对蛋白酶体的结构及作用机制，借助计算机辅助药物设计策略，共完成了核苷类似物、肽醛类以及氮杂糖类等类型的蛋白酶体抑制剂的设计与合成，并在分子水平与细胞水平对大部分所合成化合物的生物活性进行了评价。1） 设计合成了系列5'-位手性修饰的8-氯腺苷衍生物，毛细管电泳研究发现这些化合物具有拮抗腺苷脱氨酶降解的活性；设计合成了L-5'-脱氧-5'-取代的碳环腺苷类似物，体外活性评价发现个别化合物具有较强的抑制肿瘤细胞生长作用。2）设计合成了系列新结构肽醛类化合物，研究发现部分化合物具有很强的抑制蛋白酶体抑制活性，其中2个化合物的活性要强于阳性对照化合物MG132，同时也对化合物的构效关系进行了详细研究；基于肽醛类化合物的研究结果，设计合成了具有四氮唑、三氮唑及二氢咪唑端基的肽类化合物，发现个别化合物具有一定的抑制蛋白酶体活性作用。3）设计合成了系列氮杂糖内酯类化合物，并考察了这类化合物的蛋白酶体抑制作用；合成了系列氮杂糖的三氮唑衍生物，同时也发现部分化合物具有较强的抑制肿瘤细胞生长作用。以上研究结果为新蛋白酶体抑制剂的设计以及构效关系研究提供丰富的信息，也为抗肿瘤药物先导结构的发现奠定了基础。
结论摘要：
英文主题词proteasome inhibitor; peptidyl aldehyde; azasuger; nucleoside analog
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