新型20S肽类蛋白酶体抑制剂的设计、合成及构效关系-东篱科研大数据发现系统（DRDS）

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新型20S肽类蛋白酶体抑制剂的设计、合成及构效关系

项目名称：新型20S肽类蛋白酶体抑制剂的设计、合成及构效关系
项目类别：面上项目
批准号：30772626
申请代码：H3001
项目来源：国家自然科学基金
研究期限：2008-01-01-2010-12-31

项目负责人：李润涛
负责人职称：教授
依托单位：北京大学
批准年度：2007

中文摘要：

为发现更优秀的蛋白酶体抑制剂，依据药物设计的基本原理，借助于计算机辅助药物设计的方法，设计合成了6类43个肽类蛋白酶体抑制剂，它们包括C-端分别为亮氨硼酸基、脯氨硼酸基、环状缩醛基、五元杂环基和乙烯磺酰氨基的5类化合物，和1类氨基二硫代甲酰基插入的拟肽硼酸类化合物。首先在酶和细胞水平上对所合成的化合物进行生物活性评价，总结构效关系；然后，对体外活性好的化合物进行体内抗肿瘤活性评价。结果表明1）C-端为亮氨硼酸的三肽类化合物多数具有明显的生物活性；2）C-端用脯氨硼酸代替常用的亮氨硼酸同样非常有效；3）发现2个三肽硼酸类化合物与上市药物硼替佐咪相比，体内抗肿瘤活性相当，但毒性明显降低，其中一个作为候选药物正在进行深入研究。 Alpha-氨基硼酸酯是制备肽硼酸类蛋白酶体抑制剂的关键构建块，我们发现了一种制备该构建块的有效方法，解决了原制备方法中存在的成本高、收率低，反应条件苛刻，污染严重等问题；并将该方法成功地用于上市药物硼替佐米的合成中。

中文主题词：蛋白酶体抑制剂；肽硼酸；alpha-氨基硼酸酯；抗肿瘤；构效关系

结论摘要：

英文主题词Proteasome inhibitor; Peptide boronic acid;alpha-amino boronic acid ester; Antitumor; SAR

成果综合统计