中文摘要：

环腺苷二磷酸核糖（cADPR）是近年来发现的一种内源性胞内钙动员剂，有关cADPR及其模拟物的化学合成与生物活性研究是一个极负挑战性的课题。针对天然结构的cADPR稳定性和透膜能力差的缺点，并结合过去工作基础，本研究以cADPR焦磷酸和N-1位核糖为中心进行结构修饰，设计合成结构稳定的cADPR类似物，并对各合成路线进行优化，重点解决合成中的分子内环化及产物的分离纯化问题。通过对模拟物的钙动员活性在细胞水平、细胞器水平及细胞因子水平的研究，并通过亲和色谱层析和表面等离子共振仪分析，考察模拟物及其结合受体以及它们的结合动力学行为，深入了解cADPR对信号传导途径的介导作用，并从中发现作用强、具有潜在应用价值的cADPR探针分子或药物先导结构。

结论摘要：

为了探讨环腺苷二磷酸核糖（cADPR）的结构类似物与其诱导钙信号能力之间的构效关系，解析cADPR对钙信号的调控机制，本项目设计合成了系列cADPR结构模拟物，并在T细胞体系考察了对钙信号的诱导能力，获得了以下主要结果1）用醚链代替北区及南区糖环，合成了结构简化的cADPR模拟物cIDPDE，活性研究表明，该化合物具有透膜能力，并能中等强度地诱导胞内钙库钙信号的释放和诱导胞外钙离子的内流。2）合成了北区糖环用醚链或烷基链代替的cADPR模拟物cADPRE等，活性研究表明，该类化合物不具备拮抗胞内钙信号释放的活性，而能透过细胞膜并激动钙信号的释放，其中以cADPRE的激动能力最强。3）采用丙炔酰胺衍生物与叠氮糖的反应，高效率合成了碱基用三氮唑代替的cADPR模拟物，活性研究表明，该类化合物具有中等强度的诱导钙信号释放的活性。本项目的研究结果为全面了解cADPR的构效关系并最终阐明其钙信号调控机制奠定了基础。本项目共发表研究论文6篇，其中SCI论文4篇，并应邀多次在国内外学术会议上进行交流，建立了良好的国际合作渠道。项目整体较好地完成了计划目标。