中文摘要：

本课题拟以分子生物学、化学生物学和系统生物学为研究手段；以转基因小鼠；基因敲除小鼠等模式动物为分子作用机理的整体检验及药物筛选的动物模型；整合药物化学与生命科学；以PGC-1α在细胞线粒体中的分子生物学功能及ATF6在内质网应激中与FXR相互作用为研究的切入点；一方面系统地研究PGC-1α在各种生理，病理生理状态下，通过调节线粒体的数量和功能，和调节细胞糖脂代谢，进而影响细胞功能的调节网络。以期发现新的重要的PGC-1α调节细胞糖脂代谢的途径和ATF6/FXR对胰岛素－胰岛素受体－PI3K－AKT－GLUT4信号通路的影响，为糖脂代谢异常所导致的疾病的机理研究奠定坚实的基础。同时，利用已有的药物筛选平台筛选活性化合物，根据其药理作用机理，利用计算化学和组合化学的方法对活性化合物进行结构优化改造，及多水平的药效学评价，以发现对糖脂代谢具有调节作用的先导化合物。

结论摘要：

代谢性核受体通过调控线粒体功能，影响细胞能量代谢和生物学功能，参与疾病的发生和发展已获得广泛认可。本项目以PGC-1α和ATF6为研究切入点，侧重阐明代谢性核受体在心血管疾病、肿瘤、糖尿病的发病机制及治疗中的作用。一方面，通过研究PGC-1α在高糖、油酸、炎症因子、牵拉损伤等多种因素导致的血管平滑肌细胞增殖和迁移中的作用，证实PGC-1α具有预防动脉粥样硬化及支架后血管再狭窄的作用；并进一步说明PGC-1α阻断细胞增殖和迁移的作用机制与其抑制MAPK信号通路和线粒体ROS产生有关，我们也首次证实雌激素、地塞米松的抗血管平滑肌细胞增殖和迁移作用与PGC-1α相关；同时，我们发现PGC-1α在缺氧状态下刺激心肌细胞线粒体生物合成能力增加，在T3诱导的心肌肥厚过程中也具有刺激线粒体呼吸速率的作用，并减轻心肌肥厚，提示适当增加PGC-1α表达水平对心脏具有保护作用；另外，我们研究证实，抑制人正常肝细胞株L02细胞PGC-1α表达，L02细胞形态、超微结构及基因表达等均发生改变，出现癌变趋势，提示PGC-1α在肝癌发生发展中具有重要的调节作用。该研究成果将对肝癌发病机制的研究提供新的依据，并为其预防和治疗提供新的靶点。另一方面， ATF6是响应内质网应激（ER Stress）的一种跨膜蛋白，FXR是调节糖脂平衡代谢的核受体，它们与2型糖尿病关系密切。ER Stress与许多疾病发病有关，包括2型糖尿病。本课题在前期研究基础上，发现ATF6可保护胰岛素信号通路，FXR对ER Stress具有调控作用。因此，我们以ATF6和FXR为研究对象，揭示它们对胰岛素信号通路和ER Stress的调控机制。同时，用已有的药物筛选平台筛选活性化合物，利用计算化学和组合化学的方法对活性化合物进行结构优化改造及药效学评价，以发现对糖脂代谢具有调节作用的先导化合物。通过4年的研究，我们探讨了ATF6对胰岛素信号通路的保护作用及作用机制以及FXR对ER Stress调控的作用机制。并基于核受体RXR、FXR开展了抗糖尿病活性化合物研究，通过结构生物学手段系统研究了RXR不同调节剂对核受体的调控机制。另外，对活性较好的FXR拮抗剂进行了结构优化、改造和动物水平的评价，为获得进入临床前研究的新药侯选化合物提供重要素材。