中文摘要：

代谢性核受体是一组与外源性（药物）和内源性（糖、脂、激素）物质代谢密切相关的受体，其功能异常不仅与药物代谢相关，而且与多种重大疾病如代谢综合症、心血管病等相关。因此，调节代谢性核受体是实现维护内环境稳定的新策略。申请者基于前期发现DEC1参与肝细胞代谢性核受体（PXR/CAR/LXR）靶基因的调节，本项目以代谢性核受体为切入点，应用DEC1基因敲除和过度表达模型，在整体、细胞和分子水平研究、阐明DEC1通过代谢性核受体（PXR/CAR/LXR）对相应靶基因调控作用及其机制。预期结果将揭示DEC1对代谢调节的新途径和新功能，不仅为临床合理用药提供依据，而且为代谢性核受体功能紊乱相关的复杂疾病如代谢综合症、糖尿病、心血管疾病的临床治疗提供从源头阻止这些疾病的发生和发展新的策略，也为研发这些疾病的早期干预及治疗药物提供新靶标。

结论摘要：

代谢性核受体是一组与外源性（药物）和内源性（糖、脂、激素）物质代谢密切相关的受体，其功能异常不仅与药物代谢相关，而且与多种重大疾病如代谢综合症、心血管病等相关。因此，调节代谢性核受体是实现维护内环境稳定的新策略。DEC1是广泛存在于机体内的一种转录因子，在肝脏较高表达。本研究的目的是研究DEC1对肝细胞代谢性核受体（PXR/CAR/LXR）及其靶基因的调节作用，并探讨其机制。我们发现IL-6处理肝癌细胞株HepG2后，DEC1明显增加，同时，代谢性核受体PXR、CAR表达也明显降低，而LXR、RXRα无明显变化，但PXR、CAR下游靶基因CYP3A4、MDR1下降更为明显，LXR靶基因ABCG1，5，8、ABCA1、FAS、SREBP1c明显降低。 为了探讨DEC1在IL-6所引起的代谢性核受体及其靶基因降低作用，我们用病毒感染HepG2细胞，敲减DEC1的表达，发现敲减DEC1表达后，可部分或全部取消IL-6降低代谢性核受体的作用。为了进一步探讨DEC1与代谢性核受体的作用，我们应用HepG2细胞过度表达DEC1或敲减DEC1，发现，过度表达DEC1能降低代谢性核受体PXR、CAR及其靶基因的表达，对LXR、RXRα表达无明显影响，但对LXR靶基因有明显降低作用。敲减DEC1可致PXR、CAR、LXR靶基因轻度增高，提示DEC1对代谢性核受体及其靶基因有抑制作用。鉴于DEC1对代谢性核受体的抑制作用较小（PXR、CAR）或无抑制作用(LXR、RXRα)，推测，DEC1对代谢性核受体除直接作用外，可能存在间接抑制作用机制，即通过抑制代谢性核受体与其伴侣分子结合，从而间接抑制代谢性核受体的转录调节作用。通过Corss-Linking、CoIP、免疫荧光试验证实DEC1与代谢性核受体的伴侣分子RXRα有直接结合，阻止代谢性核受体（PXR/CAR/LXR）与RXRα形成异源二聚体，以及对靶基因的转录激活作用。本研究不仅为临床合理用药提供依据，而且为代谢性核受体功能紊乱相关的复杂疾病如代谢综合症、糖尿病、心血管疾病的早期干预及治疗药物提供新靶标。