中文摘要：

申请人主要从事Alzheimer's病（AD）致病机制研究，发现，克隆和鉴定了AD β-secretase（BACE1），与其后发现的γ-secretase共同阐明了APP剪切产生Aβ的分子机制；同时发现了Reticulon与BACE1相互作用并抑制其酶的活性，从而抑制Aβ的产生，这为开发AD药物提供了新的靶点。扩展的研究发现BACE1能促进髓鞘形成和再生这一新的重要生物学功能；同时也证实Reticulon3在dystrophic neurites的形成过程中起重要作用。相关成果发表在Nat Neuroscience、Nature、Nat Med、FASEB J等国际著名杂志。论文被SCI收录文献24篇，总影响因子223.990，最高影响因子31.223。总引用次数1517次，他引次数1397次，单篇最大他引673次。

结论摘要：

阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s Disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，患者脑中的淀粉样蛋白沉淀是该病主要的病理特征之一。淀粉样蛋白沉淀主要由Aβ构成。易纤维化并形成沉淀的Aβ42和Aβ43主要是Aβ前体蛋白即APP依次经过β-secretase和γ-secretase的剪切产生。β-secretase的剪切是APP产生Aβ所必须的，因此，抑制β-secretase的活性则可能有效地减少Aβ的产生，从而达到预防或治疗疾病的目的。BACE1（beta-site APP cleaving enzyme 1）是主要的β-secretase基因。我们前期的研究发现reticulon蛋白家族成员，尤其是RTN3，与BACE1相互作用，并且这种相互作用抑制BACE1的活性，过表达RTN3使得膜上BACE1减少，进而减少APP的剪切和不可溶性Aβ的产生，从而减少淀粉样蛋白斑。本课题进一步讨论了荧光标签的RTN3和BACE1在小鼠原代培养神经元中的分布，并且发现RTN3与BACE1在原代培养的小鼠神经元中存在共定位，而RTN3的过表达使得BACE1与突触前蛋白Synaptophysin的共定位减少，且使得BACE1在神经元轴突中的顺式转运受到抑制。有报道称突触部位释放的Aβ过多可能是淀粉样蛋白斑形成的原因之一，我们的结果提示，减少RTN3可以影响BACE1在神经元轴突中的转运,而减少BACE1的轴突转运，有可能作为一个新的治疗靶点。